「医学的研究のデザイン -研究の質を高める疫学的アプローチ- 第3版 (木原雅子/木原正博訳, メディカル・サイエンス・インターナショナル)」を読み終えました。硬派な臨床疫学の本です。
臨床医としての知識のアップデートには、質の高い臨床研究の論文を多く読むことが不可欠です。しかし、実際には世の中に出てくる臨床研究の質は玉石混交です。特に製薬会社の息がかかった臨床研究には、製薬会社にとって結果が有利になるようなバイアスがかかっている場合が多々あります。研究の質を判断するためには、まず試験デザインが適切かどうか、その試験デザインではどのようなバイアスがかかり得るか判断出来なければいけません。
また、自分自身が臨床研究を行うときにも、研究デザインに不備があると、どんなに素晴らしい統計手法を使用したとしても研究は意味を持たなくなります。臨床研究にとって、試験デザインというのは骨格をなすもので、非常に重要です。
本書は、それぞれの試験デザインについて、豊富な例題を用いながら詳細に解説しています。陥りやすいピットフォールも丁寧に説明されています。また、サンプルサイズを知るためのパワー計算の方法についても充実しています。臨床試験を行う上での倫理的な問題についても、しっかりと書かれています。私は臨床疫学について勉強を始めたばかりですが、きちんとした基礎を作ってくれそうな本でした。多くの臨床医に読んでいただきたい本です。
余談ですが、本書の 253ページに「科学的な違反行為」という項があり、この部分の記載が今話題の小保方問題を理解するのに役立つと思うので、最後に紹介しておきます (アメリカだけでなく、日本でも通用する記述だと思います)。
科学的な違反行為
研究者が研究データを捏造したり、データを改ざんしたり、適格ではない対象者を臨床試験に用いたり、といった事例がいくつか発覚しています。そうした行為は、誤った結論を導き、研究に対する社会の信頼を損ない、研究費の公的補助の妥当性をさえ危機に曝すことにもなります。
連邦政府は、研究における違反行為 misconductを捏造 (ねつぞう)、改ざん、剽窃 (ひょうせつ) の 3つに狭義に定義しています (Office for Research Integrityの Webサイトを参照)。捏造 fabricationとは、架空のデータを作って、それを記録したり、報告したりすることを言い、改ざん falsificationとは、研究試料や機器や研究手順に操作を加えたり、あるいは一部のデータを変更したり削除したりして、データを作り変えることを言います。剽窃 plagiarismとは他の人の考えや研究結果、あるいは文章を適切な断りもなく自分のものであるかのように装って用いることです。
連邦政府によるこうした違反行為の定義は、本人が違反行為であることを承知の上であえて行ったことを前提としています。つまり、通常の研究の過程で、知らずに行ったこと honest errorや科学的な見解の相違と見なされるものは、この中には含まれません。また、連邦政府の定義の中には、二重出版 double publication, 研究試料の独り占め、セクシャルハラスメントといった違反行為は含まれません。こうした行為は、連邦政府ではなく、研究責任者や研究施設が扱うべき問題と考えているからです。
これらの違反行為についての訴えがあった場合には、研究助成組織や研究施設は、公正かつ迅速に、尋問や調査を実施しなければなりません。調査の間は、告発者 whistleblowerや被疑者はともに尊重される権利があります。告発者は、復讐の危険から保護される必要があり、被疑者は嫌疑の内容を知り、それに反論する権利が保証されなければなりません。違反行為が明らかになった場合には、研究費支給の差し止め、将来にわたる研究費申請の禁止や、その他の行政的、刑法的、民事的懲罰が課せられることになります。
ACP日本支部年次総会2014の参加登録を済ませました。
私が事前申込みで選択したのは下記の講演です。
05月31日 10:00-11:30
第1会場 |
「最新論文30選：忙しいあなたの ために」 平岡 栄治 |
05月31日 11:40-12:40
第3会場 |
「風邪の診かた」 岸田 直樹 |
05月31日 13:00-14:30
第5会場 |
「誰も教えてくれなかった診断学・中級編」～複雑な症例に挑戦する～ 野口 善令 |
06月01日 10:10-11:40
第2会場 |
「Snapdiagnosis ver. 2」 須藤 博 |
06月01日 12:45-13:45
第6会場 |
Meet the expert 「医学古書のすすめ」 清田 雅智 |
06月01日 14:00-15:30
第2会場 |
「Unsuspected killer in ED! alive or dead」 林 寛之 |
魅力的な講演が多く、どれに参加するかかなり迷いましたが、昨年受講した講演とは出来るだけ違う分野を選びました。岸田先生は「誰も教えてくれなかった「風邪」の診かた」、野口先生は「はじめてのメタアナリシス」という本を書かれていて、それぞれ素晴らしい内容だったので、今から楽しみです。「医学古書のすすめ」を話される清田先生とは、昨年佳久というお店で一緒に飲んで、医学史について語り合いました。今回はどんな内容の話が聞けるのか、ワクワクしています。
事前参加登録期間は 5月 9日までなので、まだの方はお早めに~♪
ちなみに、昨年 2013年に参加した時のブログ記事は、下記です。
JAMA Internal Medicineに、2014年3月31日付けで興味深い meta-analysisの結果が出ていました。糖尿病患者の降圧に ACE阻害薬を使うか、ARBを使うかという論文です。ご存知の通り、日本では製薬会社のプロモーション活動が功を奏し、ARBが広く使用されています。あまりに宣伝が過熱して、ディオバンやブロプレスはデータ捏造等の不祥事を起こしてますね。
今回の meta-analysisでは、糖尿病患者に対し、ACE阻害薬は総死亡、心血管死、心血管イベント (心筋梗塞、心不全) を抑制するが、ARBは心不全を除いていずれも抑制しなかったという結果でした。過去の BPLTTCの結果なんかを見ても、心疾患に関しては、ARBより ACE阻害薬の方が有効と思っていましたが、それを裏付ける結果です。しかし、ARBがここまで効かないとは驚きでした。
でも、この meta-analysisが今後どの程度医師の処方に影響を与えるかはちょっと疑問です。普段から論文を読んで勉強している医師はこういうシチュエーションで最初からあまり ARBを使っていなかったと思うし、勉強していない医師はこれからも製薬会社の宣伝に乗っかって ARBを出し続けると思うからです (多くの製薬会社は、都合の悪いデータを宣伝しません)。こういう現状は、ちょっと残念に思っています。
ちなみに脳卒中はどちらの薬でも差はなく、やはり「何を使って下げるか」より「どの程度下げるか」の要素の方が大きいのだろうと思いました。
2014年3月23日に炎症性腸疾患と ANCAについて書きましたが、知り合いのリウマチ科医から、数多くの疾患で ANCAが陽性になることを記した論文を教えて頂きました。
これを見ると、陽性率はともかくとして、かなりの数の疾患で ANCA陽性になることがわかります。ここまで多くの疾患でとは知りませんでした。抗体だけで診断、というのが危険なことがわかります。
余談ですが、2014年2月26日から、保険診療において ”ANCA関連血管炎” の病名で MPO-ANCAが算定できるらしいです。これまでは “ANCA関連血管炎” なのに保険診療では ANCAが算定できないというおかしな状態でしたから、当然こうしてもらわないと困りますね。
「ねころんで読めるCDCガイドライン (矢野邦夫著、メディカ出版)」を読み終えました。とはいっても、書籍ではなく、iPhoneアプリ版です。
言われるまでもなく、医療従事者にとって感染対策は重要ですが、なかなか勉強する機会がないのも事実です。たまに病院で講習がありますが、私とっては講習を聴くより本を読む方が、頭に入りやすいです。
このアプリが素晴らしいのは、最新の内容がわかりやすく書かれていることに加えて、どこでも読めることです。私は、電車の中とか、一人居酒屋で手持ち無沙汰なときとか、細々した時間で読みました。その他、通常の目次の他に、内容別目次もあって、後から読み返すときに便利です。また参考文献も、ワンタッチでリンクされた論文に飛べます。
アプリ版、色々と御薦めです。
「血液ガスをめぐる物語 (諏訪邦夫著、中外医学社)」を読み終えました。諏訪邦夫の血液ガス博物館というサイトをベースにした本です。
体内の酸素をいかに測定するか？古くはクロード・ベルナールが、 1851年に、一酸化炭素が血液と結合して、酸素運搬能を失わせて動物を殺す作用を発見し、この事実を用いて血液から酸素を遊離させて測定する方法を提案したことがあるそうです。しかし実際に測定できるようになるには多くの研究が必要でした。フィック (拡散の法則)、ボーア (ボーア効果： 酸素解離曲線への二酸化炭素の影響)、ヒル (酸素解離曲線)、クロー (マイクロトノメター)、ヴァン=ストライク (酸素と二酸化炭素の含量測定法)、ライリー (気泡法 PO2測定)、ホールデン (ホールデン効果：二酸化炭素解離曲線への酸素の影響) らが研究を繰り広げました。この頃は、遊離させた酸素や二酸化炭素を抽出して含量を測定する方法などがとられていました。
その後は、溶液に電流を流して性質を推定する方法を用いて、pH, 酸素、二酸化炭素の測定が行われました (例えば、電流変化は酸素分圧変化にほぼ比例するため、これにより分圧測定が広まることにもなりました)。そのためには電極が重要で、「分極を防ぐ」「較正可能にする」ことに努力が注がれたようです。最初は水素電極や水素ガス/プラチナ電極など、最終的には酸素電極、二酸化炭素電極が開発されました。信頼出来る二酸化炭素電極の開発には時間がかかり、それまでもっぱらアストラップ法が用いられていました。こうして電極が揃ってきて、セブリングハウスらにより、血液ガス分析装置が完成しました。その機械は、現在ワシントンにあるアメリカ自然博物館の地階に展示されているそうです (商品化へはまだ道のりあり)。
また、忘れてはいけないのがパルスオキシメーターです。この機械は、酸素飽和度を持続的にモニターするものですが、日本人が開発したことを知る人はあまりいないかもしれません。1970年、日本光電の青柳卓雄氏は色素希釈法による心拍出量測定装置の開発で、色素の拍動に悩まされたのがきっかけで、パルスオキシメーターの原理に思い至り、特許を申請しました(青柳氏本人による開発秘話)。日本光電の試作機は、耳朶で信号を得るものでした。ミノルタの山西昭夫氏は、指尖容積脈波の波高値の物理的意味の考察から同様の着想に達し、1ヶ月遅れで類似特許を申請し、こちらは国際特許のみ成立しました。ミノルタの商品は、指先で信号を得るものでした。麻酔科医のニュー氏は、この装置の有用性に気付き、麻酔科医の立場を放棄して、ネルコア社を立ち上げ、装置の普及に尽力しました。著者は、この何万人もの命を救ってきた装置の開発と普及に対し、青柳氏とニュー氏にノーベル賞を与えるべきだと考えているようです。
ざっと血液ガス測定の歴史を紹介しましたが、本書にはもっともっと詳しく書いてあります。著者が歴史的論文の多くを読み込んでいることに感服しました。本書には 1870年のフィックの論文の全訳など、他ではお目にかかれないものも収載されています。麻酔科医など、血液ガス分析に関心のある方は是非読んでみてください。
以下、備忘録
・ボーアの死腔に関する論文は有名だが、ボーアの意図は違って、死腔を予め解剖学的に計測しておいて、それを逆に使って肺胞気組成を出そうとした。
・ヘンダーソン (ヘンダーソンーハッセルバルフ式でお馴染み) が動物小屋を研究室に改造して運営するのに 5000ドルくらい必要だった時、ヴァン=ストライクがロックフェラー二世に無心したら、「5000ドル程度ならヘンダーソン教授が自分で何とかするさ。もし 500万ドル必要というのなら考えよう」と答えたらしい。
・ホールデンは酸素療法を開始した人としても評価されている。ホールデンは戦時中の 1917年に毒ガスに対する酸素療法の有効性を唱え、実行した。
・pHという単位を提唱したソーレンセンは、水素電極を用いて体液の水素イオン濃度を測定して、50 x 10-9モルという値をだした。この数値は、pH 7.3に相当する。
・ハーバーが開発したハーバー法により、窒素肥料が手に入りやすくなり農業に大きな影響を与えた。そのハーバーがガラス電極を開発し、水素電極にとってかわった。ハーバーは毒ガスの研究にも携わり、反対した妻を自殺で失った。ノーベル賞の受賞講演では「戦争に勝者はいない。犠牲者だけが残る」という言葉を残している。
・セブリングハウスは、第二次大戦中は MITでレーダーの研究を行っていて、原爆投下を機会に医師になる最終決断をした。コロンビア大学医学部の学生時代に、横隔神経刺激装置を製作して数台販売した。
・急性に CO2が上昇する場合、PCO2 10 mmHgあたり [HCO3-] 1 mEq/l上昇すると概算できる。ここから大きく外れていたら、非呼吸性の要素が加わっていると解釈する。慢性に CO2が上昇する場合、PCO2 10 mmHgあたり [HCO3-] 4 mEq/lの上昇と概算できる。[HCO3-] の上昇の 3 mEq/l分は腎臓が働いたと解釈できる。
・1987年の昭和天皇の手術の際、東京大学病院の手術室にはパルスオキシメーターが 4台しかなく、それを持ち出すのは躊躇されて手術時には使わなかったが、結局術後に必要と判断して 1台を宮内庁病院に移動した。
2014年1月29日のこと・・・。ふと「神経疾患についての iPS細胞の研究の現状を調べてみようかな」と思い、「まずは山中先生の研究からだろう」と考えて、2006年の Cell論文を読み始めました (実はまだ読んでなかった (^_^;))。
門外漢にとっては難解過ぎたので、”iPS細胞って何？” というブログ記事と照らし合わせながら読みました。如何にして 24因子から 4因子に絞り込んでいったかという話が、面白かったです。読んでいてワクワクする論文でした。
そして、翌1月30日。STAP (stimulus-triggered acquisition of pluripotency) の Nature論文が大きなニュースになっていて驚きました。
こちらも難解だったので、”体細胞の多能性への刺激惹起性運命変換” というブログ記事を参考にしました。弱酸性, 37℃, 30分だけが話題になっていますが、生後 1ヶ月のマウス細胞、DMEM/F12培地による数日間の浮遊培養という前処理という点には注意ですね。我々が弱酸性の石鹸で体を洗おうが、弱酸性の温泉に入ろうが、細胞の多能性が誘導されるわけではありません。
ハーバード大でサルで実験中との報告もありますので、論文の内容の信憑性は高いでしょう (※再現性のとれない科学研究も多々あるので注意が必要)。
【ワシントン＝中島達雄】細胞に強い刺激を与えただけで作製できる新たな万能細胞「ＳＴＡＰ（スタップ）細胞」の開発に理化学研究所と共にかかわった米ハーバード大の研究チームが、脊髄損傷で下半身が不自由になったサルを治療する実験を進めていることを３０日明らかにした。
研究チームの同大医学部・小島宏司医師によると、脊髄損傷で足や尾が動かなくなったサルの細胞を採取し、ＳＴＡＰ細胞を作製、これをサルの背中に移植したところ、サルが足や尾を動かせるようになったという。
現在、データを整理して学術論文にまとめている段階だという。研究チームは、人間の赤ちゃんの皮膚からＳＴＡＰ細胞を作る実験にも着手。得られた細胞の能力はまだ確認中だが、形や色はマウスから得たＳＴＡＰ細胞によく似ているという。
（2014年1月30日14時37分 読売新聞）
すでに特許も出願中のようです。この点は抜かりありません。
「ＳＴＡＰ細胞」の作製に成功した理化学研究所などが国際特許をすでに出願していることが３０日、わかった。
今後、再生医療への応用などを目指した国際的な知財競争が激化することが予想され、今回の特許がどのような形で認定されるかが注目される。
国際特許は、理研と東京女子医科大、米ハーバード大の関連病院であるブリガム・アンド・ウィメンズ病院の３施設が合同で米当局に出願。２０１２年４月から手続きを始め、昨年４月に出願した。発明者には、小保方晴子・理研ユニットリーダー（３０）ら７人が名前を連ねている。
出願内容は「ストレスを与えることで、多能性細胞を作製する手法」。ｉＰＳ細胞（人工多能性幹細胞）のように、外部から遺伝子を導入したり、たんぱく質などを加えたりしなくても、皮膚のような体細胞が、多能性細胞に変化することを示した。ただ、最終的に特許当局にどこまで権利範囲が認められるかは分からない。
（2014年1月30日16時02分 読売新聞）
しかし困ったことに、報道が過熱し、小保方氏は細胞リプログラミングユニットのサイトで、”報道関係者の皆様へのお願い” を出すことになりました。論文が出た瞬間、世界中の研究者が追試をして、競争が激化します。小保方氏を追い回して足を引っ張るのではなく、研究に専念させてあげるのが重要だと思います。研究者にとって最も大事なのは、”研究資金” と “研究のための時間” です。
最後に、みぐのすけと知人医師達のゲスなやりとり (完全にネタです)。
みぐのすけ：膣の中って、37℃、酸性でしょ？STAP細胞できるんじゃね？
A医師：何言ってるんですか、STAPどころか一切の培養操作なしで人体丸ごと発生しますよ。
みぐのすけ：すげー、natureに報告しようかな！
A医師：何言ってるんですか、報告も何もnatureの摂理ですよ。
B医師：ねーちゃんと報告してください。親に。
お後がよろしいようで・・・。
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(参考)
最近、テレビ CMを見て不愉快な思いをしました。シオノギ製薬が行っているインフルエンザの CMです。
薬局で売っている薬ならともかく、病院で使用される薬剤についてテレビCMを行うのは変です。なぜなら、このような薬剤を使用するかどうかは、医師が医学的根拠に基づいて決定すべきことだからです。感染症の知識に乏しい一般人が誤解するような CMを行うことは、有害と言えます (医学的に必要ない薬剤を、患者さんが必要あると思い込んでいる時、しばしば不信感を持たれます。また、説得にも長い時間を要します)。この CMは医療関係者の間で批判が高まっており、いくつかのサイトでわかりやすく解説されているので紹介しておきます。
・不誠実な製薬会社の宣伝キャンペーン
・塩野義製薬のインフルエンザの啓蒙CM・サイトについて
・年末から医療従事者の間でひどいと話題になっていた塩野義製薬の抗インフルエンザ薬のCMについて
手術などで指輪を外さなければならないのに外れない・・・そういうときに役立つサイトを知り合いに Facebookで教えて頂きました。
特に外科系の医師やナースにとって、参考になると思います。
ちなみに、某先輩の結婚指輪は、女性との飲み会になると勝手に外れます (^^;
ADA2014 糖尿病ガイドラインについて、2013年12月28日のブログで紹介しました。その際、私はガイドラインへのリンクを貼るだけでしたが、ADA2013に引き続き知り合いの南郷先生がサイトに内容を纏めてくださっていますので、紹介しておきます。
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