Comments (0)

By migunosuke, 2014年12月17日 6:07 AM

特発性視神経炎は、視神経脊髄炎の初発症状のことがあり、視神経炎脊髄炎で見られるような抗Aquaporin-4 (AQP-4) 抗体などが陽性になることがあります。特発性視神経炎で抗AQP-4抗体、抗Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein (MOG) 抗体、抗glycine receptor α1 subunit (GlyR) 抗体がどのくらい検出されたかを調べた論文が、JAMA neurology誌に掲載されていました (2014年12月15日 published online)。

Antibodies to Aquaporin 4, Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein, and the Glycine Receptor α1 Subunit in Patients With Isolated Optic Neuritis

51名の特発性視神経炎のうち自己抗体が検出されたのは 23名であり、そのうち抗 GlyR抗体が検出されたのが 7名いました。4名は他の抗体 (抗MOG抗体 3名、抗 AQP-4抗体 1名) との overlapで、抗 GlyR抗体単独は 3名でした。コントロール群として、視神経脊髄炎患者の中に抗 GlyR抗体陽性はいませんでしたが、多発性硬化症患者の 8%で抗 GlyR抗体が陽性でした。健常コントロール群でこれらの抗体が検出された人はいませんでした。

今回の研究における特発性視神経炎の抗体別臨床的特徴は table 1に纏められています。抗 GlyR抗体については、解析対象となった患者も少ないですし、その臨床的意義はまだよくわかっていないというのが結論のようです。

Table 1

なお、抗GlyR抗体は、2013年に stiff-person症候群や筋強剛とミオクローヌスを伴う脳幹脳炎で検出された抗体です。その研究において、コントロール群の中に抗 GlyR抗体陽性かつ視神経炎を発症した患者がいたことが、今回の研究のきっかけになったそうです。

視神経炎では、今後は抗 GlyR抗体のことも考えなければいけないのですね。勉強になりました。

Tweet

Comments (0)

By migunosuke, 2014年12月11日 7:56 AM

2013年のクリスマスBMJにワーグナーの頭痛についての論文が掲載されていると紹介しました。

クリスマスBMJ　ワーグナー

2014年10月号の Cephalalgia誌に、同じ著者達がより詳細な検討を加えた論文を発表しました。

Phenotype of migraine headache and migraine aura of Richard Wagner.

著者は 3人とも名字が Göbelですが、一家で書いた論文なのでしょうか。

この論文では、ワーグナーの家族歴が示され、どうやら母、ワーグナー、その子どもと 3世代に渡って頭痛持ちだったようです。片頭痛は家族歴があることが多いので、納得ですね。ワーグナーの 2番めの妻コジマ (リストの娘) は日記をつけており、そこには家族全員の健康状態、頭痛についてが詳細に綴られていました (論文 table 1に一覧表あり)。そして、どうやらコジマ自身も片頭痛でした。

論文によると、ワーグナーの頭痛の記載は 28歳から 67歳に渡って存在し、発症時期は片頭痛として矛盾しません。また、ワーグナーには視覚前兆もあったようです。著者らは、ワーグナーの頭痛が、国際頭痛分類3β版における「前兆のない片頭痛」と「前兆のある片頭痛」の診断基準をそれぞれ満たすとしています。

ワーグナーのオペラ「ジークフリート」には片頭痛を思わせる描写が登場し、その作曲時点でワーグナーは頭痛に苛まれていたといいます。疾患が作品に影響を与えることがあるのですね。こういう知識を持ってオペラをみるのも感慨深いものです。

Tweet

Comments (0)

By migunosuke, 2014年12月5日 4:18 PM

JAMA neurologyにパーキンソン病の最先端の研究について簡単に纏められていました。いくつか知らない研究があったので参考になりました (iPS細胞を用いた治療には触れられていませんでした)。

The Future of Research in Parkinson Disease

☆パーキンソン病の原因、いつどこで変性が始まるのか

黒質の細胞体ではなく軸索の末梢から変性が始まり逆行するという “dying back” 仮説

αシヌクレインがプリオン音蛋白のように振る舞うというシード仮説

 

☆どうやってパーキンソン病の予防、進行抑制、改善させるか？

下記のような研究が行なわれている

<神経保護作用、疾患修飾作用>

• Isradipine：L型カルシウムチャネル拮抗作用薬。動物モデルでのドパミン産生神経細胞の保護作用。
• Inosine：抗酸化作用
• AZD-3241：Myeloperoxidase阻害薬。ミクログリアの活性化を制御するかもしれない。
• RP103：抗酸化薬として作用する脳由来の神経成長因子などが増加する。
• Pioglitazone, exenatide：サイトカイン誘導性アポトーシスから保護するかもしれないglucagon-like peptide 1 receptor agonistである。
• グリア細胞由来神経保護因子とneurturin： 臨床試験での有効性証明できず

<遺伝子治療>

ProSavin：ドパミン合成に必要な 3つの酵素 (tyrosine hydroxylase, dopa-decarboxylase, GTP cyclohydrolase-1) を、レンチベクターを用いて導入する遺伝子治療。運動スコアが軽度改善したが、実験的治療である。

<抗シヌクレイン>

PT200-11, quinpramine, PBT434, rifampicinなど：・αシヌクレインの凝集抑制

PD01など：αシヌクレインに対する抗体を誘導するワクチン

PRX002など：αシヌクレインに対する抗体を用いた免疫治療

 

☆新しい治療

・L-Dopaの新しい投与経路：貼り薬、ポンプ、吸入薬、腸管内持続投与

・pimavanserin tartrate: serotonin 2A inverse agonistで、FDAが最近承認した。第3相試験では、安全で認容性が良く、運動症状を悪化させることなく levodopa誘発性精神病に効果があった。

・深部脳刺激 (DBS)

Tweet

Comments (0)

By migunosuke, 2014年11月30日 10:25 AM

Neurology Clinical Practice誌の 2014年10月号に、脳卒中における血圧管理についての総説が掲載されていました 。急性期と亜急性期や、血栓溶解療法の有無などに分けて、わかりやすくまとまっています。良い総説だと思いました。なお、無料で公開されています。

Blood pressure management in stroke

Tweet

Comments (0)

By migunosuke, 2014年11月29日 7:19 PM

2014年11月21日、第11回神経難病における音楽療法を考える会に参加してきました。

第11回神経難病における音楽療法を考える会

今回の講演で一番楽しみにしていたのは、古屋晋一先生による「Musician’s dystoniaとその治療」でした。経頭蓋電気刺激法と鏡像運動を用いて、健側に保たれた運動イメージを患側に移すという治療についてです。この治療法は、論文が Annals of Neurologyに掲載され、Nature Japanで特集されるなど注目を集めています。素晴らしい講演を聴いた後、古屋晋一先生の研究室に、見学させて頂けるように御願いをしました。

古屋晋一先生については、素晴らしい本を書かれています。興味のある方は是非読んでみてください。

ピアニストの脳を科学する 超絶技巧のメカニズム

Tweet

Comments (0)

By migunosuke, 2014年11月20日 8:05 AM

Lancet Neurologyに掲載されていた、疼痛に関する遺伝子異常についての論文 (2014年5月7日 published online) を読みました。

Painful and painless channelopathies.

感覚神経に発現しているリガンド結合型及び電位依存性イオンチャネルの異常により、痛覚を感じなくなったり、痛覚過敏や自発痛を起こすことが近年わかってきて、その原因遺伝子がいくつか同定されています。この論文には、現在わかっている遺伝子と表現型をまとめた表が掲載されていて、わかりやすいです。

Table. 1

こうした  channelopathyの中で、神経内科医が一番見かけることが多いのは、small-fiber neuropathyだと思います。原因不明の small-fiber neuropathyにおいて、Na(v) 1.7 channelのミスセンス変異 (チャネルの開閉が障害されて gain-of-functionとなる) が 30%にも上るということがこの総説に書いてあってびっくりしました (引用論文はこちら)。その他、Na(v)1.8 channelの異常でも small fiber  neuropathyを発症することがあるようです。治療には、ガバペンチンやカルバマゼピンといった抗てんかん薬やメキシチレンを用いることが多いですが、それぞれの原因と考えられるチャネルへの antagonistの開発も進んでいるようでした。

もう一点興味深かったのは、こうした遺伝子の多型が、疼痛の感受性の個人差に影響しているかもしれないというものです。慢性疼痛を引き起こす様々な疾患で、痛みの感じ方と遺伝子多型の関係が調べられています。関連がありそうだとする多くの報告があるものの、その効果はあまり大きくなさそうだということです。

この分野は、最近 10年くらいで研究がめざましく進歩しており、勉強になる総説でした。

Tweet

Comments (0)

By migunosuke, 2014年11月19日 6:24 AM

何度かブログで紹介した多発性硬化症治療薬 Alemtuzumabがついに FDAに承認されたようです。

Genzyme’s Lemtrada Approved by the FDA

この薬剤は、種々の副作用のため承認延長されていた過去があるだけに、もし将来日本で使えるようになったとしてもかなり躊躇します。難治症例向けですね。

アメリカでも、色々な条件付きでの使用となるようです。

—

(参考) 過去のブログ記事

① Alemtuzumab (2013.2.10)

② Alemtuzumab (2013.11.11)

③ Alemtuzumab (2013.12.30)

Tweet

Comments (0)

By migunosuke, 2014年11月16日 3:21 AM

JAMA neurologyに、降圧薬である ACE阻害薬と ALSのリスクについての論文が掲載されていました (2014年11月10日 online published)。

Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Amyotrophic Lateral Sclerosis Risk: A Total Population-Based Case-Control Study.

背景：アルツハイマー病やパーキンソン病などで、ACE阻害薬による神経保護効果が報告されている。ALSにおいても、temocaprilによるラットの運動神経保護効果が報告されている。

方法：台湾の 国民健康保険 (National Health Insurance; NHI) 調査データベース等を用いて、台湾の全人口を対象とした case-control studyを行った。2002年1月1日～2008年12月31日までの間に新しく診断されて認定を受けた ALS患者は 729名で、年齢や性別等をマッチさせた control群は 14580名であった。

結果：ACE阻害薬を使用した群の ALS発症調整オッズ比は低用量群 (cDDD<449.5) 0.83で、高用量群 (cDDD>449.5) で 0.43であった。55歳以上の男性で、ACE阻害薬と ALS発症リスク減少に、より相関があった。(用量について：体重 70 kg成人の一日用量を 1 DDDとする。captoprilなら 1DDD = 50 mg, enalaprilなら 1DDD = 10 mgとなる。cDDDはその累積投与量)

考察：ACE阻害薬と ALS発症リスクには用量依存性の負の相関があった。ただし、ACE阻害薬の中で　ALSリスク減少に有意差があったのは、 captoprilと enalaprilのみだった。これは、個々の群でのサンプルサイズ不足による βエラーの可能性がある。また、アスピリン/NSAIDs使用と ALS発症率の低下に相関が見られた。過去の報告では関連はないとされており、本研究は検出力が高い試験デザインだったので検出できたのかもしれない。今後はアスピリン/NSAIDsをターゲットとした研究も必要である。本研究の limiationとして、ビタミンEや喫煙、アルコール摂取の影響を考慮していないことが挙げられる。

興味深い研究とは思います。ただ、機序がはっきりしないので、「よくわからない」というのが正直な感想です。基礎研究は一報ありますが、追試がされておらず、そのまま鵜呑みにするのは危険です。

この研究結果には何らかの交絡因子が関与している可能性が否定できないと思いますし、もし仮に ACE阻害薬が ALS発症を 57% (高用量群) 減らしているとしても、NNT (Number Needed to Treat) はおそらく数万になります。医療経済や副作用のことを考えると、ACE阻害薬を ALS予防のためだけに内服するというのは、現実的ではないでしょう (下記参照)。ただ、もし実際にリスク減少効果があるのなら、分子生物学的な研究を積み重ねることで、より有効な治療法の開発につながるかもしれません。

本研究とは関係ありませんが、この論文の引用文献に ALS発症リスクの人種差の systematic reviewがあったので、後でチェックしておこうと思いました。

(参考)

ALS発症予防における ACE阻害薬の NNTについて (わかりやすくするために単純化してあります)。

①一般的に、ALSは 10万人あたり 1～2人発症する病気です。仮に 10万人あたり 2人発症するとして、約 50% (高用量群で 57%) のリスク減少効果のあるACE阻害薬を 10万人が飲めば、10万人あたり 1人発症まで減らすことができます。しかし裏を返すと、発症患者 1人を減らすために、10万人が 内服をしないといけないわけです。

②台湾での ALS新規発症は、7年間で 729人でした。この研究による ACE阻害薬のリスク減少効果は 57%なので、台湾国民全員が ACE阻害薬を飲めば、数百人発症を減らせるかもしれません。しかし、台湾の人口が 2300万人であることを考えると、2300万人内服を続けてやっと数百人発症が減る・・・と言うのは効率が悪いですね (仮に 2300万人内服して 460人発症が減るとすると、NNTは 50000です)。もっとも、成人に限定すればもう少しマシな数字にはなるかもしれませんが、それでも数万という数字になるでしょう。

③上記より、ALS予防目的に ACE阻害薬を内服するのは現実的ではないことがわかると思います。しかし、「ACE阻害薬で ALS発症が半分になる」と言われてしまうと、違う印象を持ってしまう人は多いのではないでしょうか。

④今回の論文では ACE阻害薬と ALSリスク減少の間に「相関がある」としていますが、「相関がある」いうのは必ずしも因果関係があることを意味しないことには注意が必要です。

Tweet

Comments (0)

By migunosuke, 2014年11月6日 7:45 AM

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の臨床試験で、なぜネガティブな結果が多いのか、どう改善すべきなのかを議論した論文が、Lancet Neurologyに掲載されました。

Clinical trials in amyotrophic lateral sclerosis: why so many negative trials and how can trials be improved?

なぜネガティブな結果が多いのかという理由の考察は、panel 1に纏められています。

panel. 1

・理論的根拠

例えば、ALSの治療薬開発時には SOD1変異マウスを用いて動物実験を行う。SOD1変異マウスは、仮にヒト SOD1変異の家族性 ALSではよくても、ヒト孤発性 ALSの代わりにはならないのではないか。また、動物実験は病初期から治療が始められるが、ヒトでは病気が進行してから治療が始められるという違いがある。

・薬理学

薬の投与量が少なすぎる、中枢神経に薬剤が到達していない、あるいは薬物動態や薬力学的解析がされていないのではないか。また、最近の臨床試験ではリルゾールを併用されていることが多いが、リルゾールと試験薬剤との相互作用はよくわかっていない。さらに、ヨーロッパの臨床試験ではリルゾールへの上乗せとなっているが、アメリカでは経済的な理由によりリルゾールを内服していない患者が多い。

・試験デザインと方法論的問題

高い治療効果を求めすぎるため、小さな効果を見落としている可能性がある。 疾患の多様性や進行した患者の登録、短い試験期間が問題になっている可能性がある (昔より生存期間は伸びているので、観察期間も延長する必要がある)。また、臨床的効果のみをアウトカムとしていて、バイオマーカーを測定していないので、治療ターゲットに効果があるのかどうかわからない。

これらの問題点を解決することが重要だと著者らは考えているようです。具体的にどうするべきかも論文に書いてありました。

この総説では、幹細胞治療に触れた部分があり、興味深かったので簡単に紹介しておきます。幹細胞治療はとても期待されてはいますが、いくつかクリアしなければならない壁があります。広く宣伝されてしまっているため、金銭的にも、健康面でも高くつくことがあります。例えば中国に行って嗅神経鞘を用いた幹細胞を用いた患者らが、深刻な副作用を受けたことが報告されました (①, ②)。幹細胞治療では、神経保護及び変性した運動神経の置換という 2つのメカニズムが想定されており、下記のような臨床試験が行なわれているそうです。結果を期待したいと思います。

・Mesenchymal stem cell transplantation in amyotrophic lateral sclerosis: A Phase I clinical trial.

・Autologous Cultured Mesenchymal Bone Marrow Stromal Cells Secreting Neurotrophic Factors (MSC-NTF), in ALS Patients.

・Intraspinal neural stem cell transplantation in amyotrophic lateral sclerosis: phase 1 trial outcomes.

・Intraspinal stem cell transplantation in amyotrophic lateral sclerosis: a phase I trial, cervical microinjection, and final surgical safety outcomes.

・Amyotrophic lateral sclerosis: applications of stem cells – an update. (臨床試験ではないが、この論文中に 運動ニューロンもしくはグリア細胞由来の iPS細胞による治療の進歩が紹介されている)

Tweet