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By migunosuke, 2013年1月24日 7:23 AM

気仙沼市立病院脳神経外科から非常に興味深い論文が発表されました。

Increase in the number of patients with seizures following the Great East-Japan Earthquake

In the afternoon of March 11, 2011, Kesennuma City was hit by the Great East-Japan Earthquake and a devastating tsunami. The purpose of this retrospective study is to document possible changes in the number of patients with distinct neurologic diseases seeking treatment following this disaster. Because of Kesennuma’s unique geographical location, the city was isolated by the disaster, allowing for a study with relatively limited population selection bias. Patients admitted for neurologic emergencies from January 14 to May 5 in 2011 (n = 117) were compared with patients in the corresponding 16-week periods in 2008–2010 (n = 323). The number of patients with unprovoked seizures was significantly higher during the 8-week period after the earthquake (n = 13) than during the same periods in 2008 (n = 6), 2009 (n = 3), and 2010 (no patients) (p = 0.0062). In contrast, the number of patients treated for other neurologic diseases such as stroke, trauma, and tumors remained unchanged. To our knowledge, this is the first report of an increase in the number of patients with seizures following a life-threatening natural disaster. We suggest that stress associated with life-threatening situations may enhance seizure generation.

自然災害は精神的、身体的健康に影響を与えます。ノースリッジ地震では心臓突然死が増加し、阪神大震災では血糖コントロールが悪化したとの報告があります。ストレスでてんかん発作が増えるとの報告はありますが、自然災害がてんかんのような神経疾患にどう影響を与えるかはよくわかっていません。

著者らは、2011年 3月 11日の東日本大震災の前後 8週間の期間、すなわち 1月 14日~5月 5日までに気仙沼市立病院脳神経外科に入院した患者について調べ、2008~2010年と比較しました。患者はてんかん、脳卒中、外傷、腫瘍、その他に分類しました。その結果、震災後てんかん患者は有意に増加していましたが、脳卒中患者数に変化はありませんでした (下記 Figure 2)。

Figure 2

2011年3月11日以降に入院したてんかん患者 13例のうち、11例はもともと脳の疾患を持っていました (特発性/症候性てんかん 5例, 外傷後 4例, 髄膜腫術後 1例, 陳旧性脳梗塞 1例)。てんかんの発作型は、13名中 9名が単純部分発作でした (9例のうち 8例が全般化しました)。 3例は複雑部分発作で、1例は診療録から発作型は不明でした。

その他、採血結果で 2008-2010年と 2011年で違いがあったのは、総タンパク質でしたが、パンやコメ食を余儀なくされたからかもしれません。実際、この大震災の後に行われた別の研究では、不適切な食事によって糖尿病患者の血糖値や血圧が悪化したとされています (Ogawa et al., 2012)。

著者らは、自然災害によるストレスがてんかんに影響を与えたのではないかとしています。ただし、こうしたストレスは誰にでもてんかんのリスクを高めるのではなく、もともと脳病変がある人でリスクを高めるのかもしれません。また、おそらく震災により抗てんかん薬を入手できなかったせいで、てんかん発作を起こした人が一人いました。

今後、近いうちに関東や東南海で大地震が起こると予測されていますが、その際てんかん発作を起こす患者が増えるだろうというのは、頭に入れておいた方が良さそうです。そして、抗てんかん薬の供給をどうするかも考える必要があります (抗てんかん薬を内服している患者さんは、手元にある程度予備の薬を持っておいた方が良いでしょう)。

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By migunosuke, 2013年1月23日 6:52 AM

2012年2月号の Annals of Neurology誌の “POINT OF VIEW” に 、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) と臓器移植についての報告がありました。

Organ Donation After Cardiac Death in Amyotrophic Lateral Sclerosis

Patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are often told that solid organ donation is not possible following death, although the reasons for exclusion are not evidence based. Because ALS patients typically remain sentient until death, organs may be procured under donation after cardiac death protocols. Anticipating this need, our institution created a process for organ donation in ventilator-dependent ALS patients that was subsequently implemented. To our knowledge, this is the first report of organ donation in a patient with rapidly progressive ventilator-dependent ALS.

ALSは運動ニューロンが侵されて徐々に動けなくなる疾患です。最終的に呼吸筋麻痺を起こして人工呼吸器がなければ生きられなくなります。前頭側頭型認知症を合併した場合は別として、基本的に認知機能は保たれます。そこで著者らは、人工呼吸器に依存するようになった患者さんからの同意を元に、手術室で苦痛を緩和する薬剤を使用してから人工呼吸器を外し、直後に死体腎移植を行いました。他にいくつかこうした事例はあり、摘出された臓器は腎臓、肝臓が多いようです。

この報告を受けて、2012年12月の Annals of Neurology誌の “POINT OF VIEW” に 、ALSと臓器移植についての議論が掲載されました。

Amyotrophic lateral sclerosis and organ donation: Is there risk of disease transmission?

A new protocol suggests that patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are a viable source of tissue for organ transplantation. However, multiple lines of evidence suggest that many neurodegenerative diseases, including ALS, might progress due to transcellular propagation of protein aggregation among neurons. Transmission of the disease state from donor to host thus may be possible under the permissive circumstances of graft transplantation. We argue for careful patient selection and close longitudinal follow-up of recipients when harvesting organs from individuals with neurodegenerative disease, especially dominantly inherited forms. ANN NEUROL 2012;72:832-836.

近年、神経変性疾患の研究では シード (Seed) 仮説という言葉を聞く機会が増えています。多くの神経変性疾患は、異常な構造を持ったタンパク質が毒性を持ち、蓄積することが原因だと考えられています。シード仮説によると、シードと呼ばれる種により、タンパク質の異常な折りたたみが促進するそうです。いくつかの神経変性疾患では、このことは細胞あるいは動物実験レベルで確認されています。アルツハイマー病でのアミロイドβ、パーキンソン病での αシヌクレインなどがそれに相当します。こうして重合したタンパク質は壊れにくく、細胞に対して害となります。

シードという形式をとるかどうかはともかく、「変性疾患の原因蛋白質が臓器移植で伝わってしまうことがないだろうか？」というのが著者らの懸念です。

現に、胎児ドパミンニューロン移植を受けたパーキンソン病患者の移植片を後に調べると、Lewy body病理がみられることが、相次いで報告されました (Li JY, et al. Nat Med, 2008; Kordower JH, et al. J Biol Chem, 2010)。健康な細胞を患者に移植したにも関わらず、移植された細胞が病気になったというもので、疾患が伝播しうることが示唆されました。

また、プリオン病患者の組織を移植された多くの患者が、医原性のプリオン病を発症したのも記憶に新しいところです。最初の報告は 1974年の角膜移植ですが、その後、硬膜移植、ヒト成長ホルモン投与での感染が報告されました。

ALSではどうか？実は実験室レベルでは SOD1や TDP-43というタンパク質がシードによって凝集することが報告されています。ALSは運動神経しか侵さないので大丈夫という意見もありそうですが、SOD1変異患者において、SOD1陽性封入体は肝臓や腎臓でも検出されています。これまで実際に ALSが伝染したという報告は無いものの、riskは払拭できません。急性肝不全などで緊急に移植を行わければならない場合は議論の余地がありますが、そうでない場合はリスクとベネフィットを慎重に見極める必要があります。それと同時に、臓器移植を行う場合には、レシピエントに ALSの危険因子がないかスクリーニングがされるべきで、ALS患者から移植を行った場合には慎重な経過観察が必要だというのが著者らの意見です。

現在の日本では一度つけた人工呼吸器を外すというシチュエーションが考えにくいので、こうした移植は行われないかもしれませんが、海外を中心に議論が盛んになりそうです。

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By migunosuke, 2013年1月22日 7:33 AM

片頭痛で面白そうな治療が FDAに承認されました。

パッチを貼って、薬剤を投与したいときにボタンを押すと、持続的に皮膚抵抗を感知しながら 4時間に渡り、スマトリプタン 6.5 mgを経皮的に注入してくれるのだそうです。高そうなパッチに見えますが、単回使用で使い捨てです。

このニュースを読んで感じたのは、群発頭痛の患者さんに使えないかなということです。私は群発期の明け方の激しい頭痛に対し、半減期の長いナラトリプタン (アマージ)　を眠前に飲んでもらって翌朝の頭痛を軽減することがありますが、それでも寝る前に飲んだナラトリプタンの薬効が切れてから頭痛発作が始まる場合があります。そうした患者さんでは、頭痛を避けるために夜中に一回起きて薬を飲んでから再度寝たりしています (ナラトリプタンは群発頭痛に対して保険適応はありませんが、頭痛を専門に診ている医師なら、このような使い方を試した医師は少なくないのではないかと思います)。このパッチにタイマーをつけて、午前 4時くらいからスマトリプタンが徐々に注入されるようにすれば、明け方の発作が軽減できる可能性があるのではないかと思うのです。このパッチが日本で使えるようになれば、検討してみると面白いかも・・・。どっかの会社がやってみないかなぁ。

あと、記事にはなかったけれど、生物学的利用率はどのくらいなのでしょうか。スマトリプタンは、経口だと 15%, 皮下注射だと 96%と、大きく異なりますので、パッチだとどうなのか気になります。

January 17, 2013 18:17 ET

NuPathe’s Zecuity Approved by the FDA for the Acute Treatment of Migraine

First FDA-Approved Migraine Patch

Conference Call Scheduled January 18 at 8:30 a.m. EST

CONSHOHOCKEN, PA–(Marketwire – Jan 17, 2013) – NuPathe Inc. (NASDAQ: PATH) today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved Zecuity™ (sumatriptan iontophoretic transdermal system) for the acute treatment of migraine with or without aura in adults. Zecuity is a single-use, battery-powered patch that actively delivers sumatriptan, the most widely prescribed migraine medication, through the skin. Zecuity provides relief of both migraine headache pain and migraine-related nausea (MRN).”The approval of Zecuity represents a major milestone for NuPathe and migraine sufferers,” said Armando Anido, CEO of NuPathe. “As the first and only FDA-approved migraine patch, we believe Zecuity will be a game-changing treatment option for millions of migraine patients, especially those with migraine-related nausea. We thank the patients and physicians who participated in our clinical trials as well as our employees for their support throughout the development of Zecuity. We now intensify our focus to securing commercial partners and preparing for the launch of Zecuity expected in the fourth quarter of this year.”

“In addition to severe headache pain, migraine patients present with other significant symptoms, which commonly includes migraine-related nausea,” said Lawrence C. Newman, MD, FAHS, FAAN, Director of the Headache Institute at St. Luke’s-Roosevelt Hospital in New York. “For these patients, physicians need to assess and offer treatments tailored to each individual patient’s array of migraine symptoms. In fact, the American Academy of Neurology guidelines recommend a non-oral route of administration for migraineurs who experience nausea or vomiting as significant symptoms.”

“Migraine-related nausea can be as debilitating as migraine headache pain itself,” said study investigator Stephen D. Silberstein, MD, FACP, FAHS, FAAN, Professor of Neurology and Director of the Jefferson Headache Center in Philadelphia. “Treatments bypassing the GI tract may be the best way to treat these patients.”

Zecuity was approved based upon an extensive development program with phase 3 trials that included 800 patients using more than 10,000 Zecuity patches. In these trials, Zecuity was proven safe and effective at treating migraine and relieving its cardinal symptoms (headache pain, migraine-related nausea and sensitivity to light and sound) two hours after patch activation.

In the phase 3 pivotal study, twice as many patients treated with Zecuity achieved freedom from headache pain at two hours compared with placebo (18% and 9%, respectively). Additionally, 53% of patients treated with Zecuity achieved relief from headache pain and 84% were nausea free at two hours (29% and 63%, respectively, with placebo). The incidence of triptan-associated adverse events known as “atypical sensations” and “pain and other pressure sensations” was 2% each in Zecuity-treated patients. The most common (greater than 5%) side effects of Zecuity were application site pain, tingling, itching, warmth and discomfort.

About Zecuity
ZECUITY™ (sumatriptan iontophoretic transdermal system) is indicated for the acute treatment of migraine with or without aura in adults. Zecuity is a single-use, battery-powered patch applied to the upper arm or thigh during a migraine. Following application and with a press of a button, Zecuity initiates transdermal delivery (through the skin), bypassing the gastrointestinal tract. Throughout the four-hour dosing period, the microprocessor within Zecuity continuously monitors skin resistance and adjusts drug delivery accordingly to ensure delivery of 6.5 mg of sumatriptan, the most widely prescribed migraine medication, with minimal patient-to-patient variability.

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By migunosuke, 2013年1月19日 9:43 AM

「医者が裁かれるとき　神経内科医が語る医と法のドラマ (ハロルド・クローアンズ著、長谷川成海訳、白楊社)」を読み終えました。読み始めるとすぐに嵌ってしまい、一気に読了しました。

著者はシカゴのラッシュ-長老派-聖ルカ・メディカルセンター神経内科教授です。多くの裁判で専門鑑定人を務めています。その時の経験を中心に本に綴ったものです。

神経内科医としてはお馴染みの疾患がずらりと並んでおり、実感を持って読むことができました。「ヒステリーは難しい」というのは、改めて感じたところです。

驚いたことに、本書にギブズが登場します。ギブズは脳波研究で世界最高の権威の一人です。まさに歴史的人物です。この本を読んで知ったことですが、ギブズは医学部卒業後、臨床研修は行わず、すぐに研究室にこもってひたすら脳波を読み続けたそうです。患者を診察することはありませんでした。そのためか、訴訟において、「脳波のほうが臨床診断より有効だ」「もし脳波と臨床診断との間で違いが出たら、脳波をとる」と断言しています。現在ではそのような考えをする医師はまずいません。異常脳波で発作がないこともあるし、てんかん患者でも発作前後でなければ脳波で異常が見つからないことが少なくないことは、今日では一般的に知られています。著者は、一卵性双生児における遺伝性の小発作で、脳波所見が重篤な方が臨床症状は軽く、脳波所見が軽い方が臨床症状が重かった症例を経験しています。

本書は、読み物として非常に面白いので、一般の方にも是非読んで欲しいです。また、神経内科医なら読んで嵌ることを約束します。

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By migunosuke, 2013年1月18日 8:06 AM

2013年1月16日、Natalizumab (Tysabri; タイサブリ) が多発性硬化症の first-line therapyとして FDAと European Medicines Agencyに申請されました。

Biogen, Elan seek okay for first-line Tysabri use in MS

LONDON | Wed Jan 16, 2013 5:12am EST

(Reuters) – Biogen Idec and Elan have filed for approval to sell their drug Tysabri as a first-line treatment for multiple sclerosis, a move that could boost sales of the drug.

Demand for Tysabri has been curtailed due to concerns over its association with a potentially fatal infection known as progressive multifocal leukoencephalopathy, or PML, which is caused by the JC virus.

Now, however, there is a test for the virus to predict if patients are at risk of developing PML, opening the possibility that Tysabri could be used more widely and at an earlier stage of treatment.

Biogen and Elan said on Wednesday they had submitted applications to the U.S. Food and Drug Administration and the European Medicines Agency seeking approval for first-line use in patients with relapsing forms of multiple sclerosis (MS) who have tested negative for antibodies to the JC virus.

The JC virus is generally harmless, but in people with weakened immune systems, such as those using immune system-suppressing drugs like Tysabri, it can lead to an increased chance of developing PML.

Tysabri use is currently limited to between 10 and 12 percent of treated MS patients, due to the risk of PML, and analysts said the hoped-for wider approval would improve uptake and send a positive signal to doctors.

Berenberg analysts said Tysabri’s share of the MS market could increase to about 15 percent by 2015, representing sales of $2.9 billion, while today’s share price for Elan implied peak sales of only some $2 billion.

Tysabri was briefly pulled from the market over PML concerns – but it was considered to be so effective, compared with other available treatments, that MS patients argued the risk was worth taking and demanded its return.

Health regulators bowed to the pressure and allowed the drug’s relaunch with restrictions.

“A first-line approval would allow people with MS access to a highly efficacious treatment earlier in the course of the disease, potentially leading to better outcomes,” said Alfred Sandrock, Biogen’s chief medical officer.

“This is an important consideration for people with MS who may want or need more efficacy.”

Both the U.S. and European regulators are expected to decide on the applications for first-line use later this year.

(Reporting by Ben Hirschler; Editing by Louise Heavens)

タイサブリは、AFFIRM trialや SENTINEL tiralなどで高い有効性が示されている薬剤です。一方で稀ながら進行性多巣性白質脳症 (PML) の副作用が指摘されています。PMLは免疫抑制による JC virusの増殖が原因で起こる疾患です (AIDS及び免疫抑制剤使用により発症した患者をそれぞれ担当したことがあります)。

これらのジレンマを解決するため、JC virusを検査して陰性であれば、タイサブリを第一選択薬として使っても良いのではないかというのは自然な考え方だと思います。JC virusが検出限界以下のコピー数だった患者さんが、薬の使用のせいでウイルスが増殖して PMLを発症することがあるかどうかの知見は未知数だと思いますが、現実的には meritと riskを天秤にかけて判断されるべきことでしょう。

なお、日本では 2010年2月から治験がされています。国内においても、多発性硬化症の治療選択肢は今後どんどん増えていきそうです。

(参考)

下記のサイトに、多発性硬化症の新薬が紹介されています。多発性硬化症については、様々な新薬が登場し混乱しそうですが、すっきりと纏められています。

関西多発性硬化症 (MS) センター 治療

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By migunosuke, 2013年1月17日 7:30 AM

定期的にチェックしている “FIRST AUTHOR’S” というブログに、多発性硬化症の傾向治療薬フィンゴリモド (FTY720, 商品名 ジレニア) が、炎症性腸疾患を軽減し、大腸炎関連腫瘍を抑制するという論文が紹介されていました。

スフィンゴシン1-リン酸はSTAT3の恒常的な活性化により慢性腸炎と大腸炎関連腫瘍の発症とを結びつける

まだ動物実験の段階ですが、興味深い結果です。先日お伝えした関節リウマチの治療薬アクテムラが視神経脊髄炎に効果をしめした論文もそうですが、関係無さそうに見える病気に、同じ薬が効きそうなのが、自己免疫の関与した疾患の面白いところです (もっとも、糖尿病治療薬メトフォルミンと抗癌作用のように、自己免疫疾患以外でもこうした現象はみられることがありますが・・・)。

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By migunosuke, 2013年1月15日 1:18 AM

2012年12月24日の Archives of neurology誌に興味深い論文が掲載されていました。視神経脊髄炎 (NMO) についてです。

視神経脊髄炎は元々多発性硬化症の一亜型として扱われていましたが、抗アクアポリン4抗体が陽性になること、脊髄に長い病変をきたしやすいこと、失明に至る症例が多いことなどから、現在では独立した自己免疫疾患としての地位を確立しつつあります。治療に苦慮することの多い、難病です。

液性免疫の異常で起こると考えられていたため、B細胞を抑制することが治療戦略とされています。例えば、CD20に対するモノクローナル抗体である Rituximabなどが用いられます。

近年、IL-6というサイトカインとの関連が指摘されるようになりました。そこで、IL-6受容体に対するモノクローナル抗体を使ったらどうなったかというのが、今回の論文です。薬剤名は Tocilizumab (商品名：アクテムラ) で、関節リウマチの治療薬として有名です。

Disease amelioration with Tocilizumab in a treatment-resistant patient with Neuromyelitis Optica.

Background  Neuromyelitis optica (NMO) is an autoimmune disease of the central nervous system in which aberrant antibody responses to the astrocytic water channel aquaporin 4 have been described. Experimental evidence is emerging that NMO is partly driven by the proinflammatory cytokine interleukin 6 (IL-6), which propagates the survival of disease-specific B cell subclasses, and deviates CD4⁺ T helper cell differentiation toward IL-17-producing T helper 17 cells. Tocilizumab is a recombinant humanized monoclonal antibody against the IL-6 receptor approved for treatment of rheumatoid arthritis.

Objectives  To study clinical and paraclinical effects of tocilizumab in a patient with NMO.

Design  Case report.

Setting  Academic neurology department.

Patient  A patient with highly active aquaporin 4–seropositive NMO who failed numerous immunosuppressive interventions, including high-dose corticosteroids, mitoxantrone, plasma exchange (PE), rituximab (anti-CD20), and alemtuzumab (anti-CD52), before receiving tocilizumab.

Main Outcome Measures  Clinical disability, magnetic resonance imaging, cytokines and transcription factors levels in the cerebrospinal fluid, and peripheral blood mononuclear cells.

Results  A patient who continued to accumulate neurological disability and magnetic resonance imaging activity while receiving numerous immunoactive therapies stabilized, and eventually improved clinically and on magnetic resonance metrics after treatment initiation with tocilizumab. Treatment and clinical response correlated with a significant reduction of IL-6 levels in the CSF as well as a diminished expression of signal transducer and activator of transcription 3.

Conclusions  Tocilizumab might be effective in NMO, here in a patient not responding to leukocyte depletion. Our findings further support data that implicate IL-6 as a critical molecule in the immunopathogenesis of NMO, and a critical role for T cells in the pathogenesis of this disorder.

症例は 34歳女性です。視神経炎で発症し、その後頚髄や胸髄に長い病変を来たし、不全四肢麻痺となりました。抗アクアポリン4抗体は陽性でした。RituximabやMitoxantrone, Alemtuzumabといった免疫抑制剤を使用しましたが、治療に抵抗性でした。そこで Tocilizumabを試したところ、症状は改善し、再発もなくなり、頭部 MRIで造影される病巣もなくなりました。髄液の IL-6レベルは治療に反応して低下していました。また、IL-6依存的にTh17細胞の成熟を促進する転写因子 STAT3 (signal transducer and activator of transcription3) の mRNA発現が、末梢血単核球で低下していました。これらのことから、著者らは、NMOにおける T細胞性免疫の関与を指摘しています。

視神経脊髄炎で髄液の IL-6が上昇しているのはしばしば経験することなので、IL-6に対するモノクローナル抗体の存在を知った時、使ったら効くのではないかと友人と議論した記憶があります。そして、今回実際に使った報告を読んで、さもありなんという感じでした。ただし、まだ一例報告に過ぎず、今後エビデンスを確立していく必要があります。

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By migunosuke, 2013年1月14日 6:38 AM

音楽能力が脳のどこに局在するかは、様々な学者が研究している興味深いテーマです。　Functional MRIなどの画像検査で脳のどこが賦活化されるか調べるのもひとつの方法ですが、脳の病気で失われた部分と音楽能力を比較するのも昔から行われている有力な方法です。

ある高名な指揮者が左中大脳動脈領域の広範な脳梗塞となり、その経過が 1985年の Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry誌に掲載されました。患者さんは匿名化されて “NS” と記されています (ただし論文での記載があまりに詳細であるため、私の師匠は経過を読んで、誰だかわかってしまったそうです)。最近その論文を読んだので簡単に内容を紹介します。

Spared musical abilities in conductor with global aphasia and ideomotor apraxia.

(Basso A, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1985; 48: 407-12)

SUMMARY: A conductor suddenly developed global aphasia and severe ideomotor apraxia as a result of an infarct in the territory of the left middle cerebral artery. Although aphasia and apraxia remained unchanged during the following six years, his musical capacities were largely spared and he was still able to conduct. This case provides some evidence in favour of right hemisphere dominance for music.

ヴァイオリンとピアノを嗜み、ヴェニスの Feniceやミラノの La Scalaなどで長年指揮者を務めた NS氏は、1977年11月27日に脳梗塞を発症しました。アメリカのツアー中での出来事でした。症状は、軽度の右片麻痺、右同名半盲、全失語でした。また、高次脳機能評価では、観念運動失行などを指摘されました。論文に頭部CTが掲載されていますが、左中大脳動脈後枝領域を中心に広範に障害されています。

ところが、音楽能力はほぼ保たれました。ピアノ演奏は行うことが出来ましたし、初見演奏も可能でした。他人の演奏の小さな間違いをも指摘することができました。そればかりか 1982年2月から 6月までの間、指揮者としての活動を続け、音楽評論家から絶賛されました。オペラも指揮しています。ただし、言葉は完全に失われたままで、音名を述べたりすることは出来ませんでした。彼は 1983年4月21日に左片麻痺で 2度目の脳血管障害を発症しました。そして、5月4日に肺水腫を伴った心不全で死亡しました。

彼の音楽能力と、音楽以外の能力には多くの解離があります。観念運動失行はあるけれど指揮はできる、文章は読めないけれど楽譜は読める、言葉は失われたけれど演奏はできる・・・。右半球の脳梗塞で音楽能力を失った過去の報告と併せ、著者らは音楽能力の多くが脳の右半球にあるのではないかと推測しています。

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By migunosuke, 2013年1月12日 6:13 AM

多発性硬化症の新薬、BG-12について、以前お伝えしました。

多発性硬化症の新薬

第三相臨床試験まで終了し、効果が期待される薬剤です。ところが、第三相試験でも比較薬剤となった glatiramer acetateを販売しているライバル Teva社が薬剤の安全性に疑問を投げかけました。

Teva questions safety of MS drug from rival Biogen

(Reuters) – Teva Pharmaceutical Industries Ltd, which makes the market-leading multiple sclerosis drug Copaxone, has filed a petition with the U.S. Food and Drug Administration that could, if granted, delay entry to the market of a rival drug developed by Biogen Idec Inc.

Teva’s petition asks that the FDA not approve any new multiple sclerosis drug until its safety has been evaluated by a panel of outside advisors, and said it had uncovered “troubling information” on a publicly accessible website about the safety of Biogen’s drug, BG-12.

Israel-based Teva said the information showed that kidney changes were observed after repeated administration of BG-12 in mice, rats, dogs and monkeys. The company suggested that as a result, “there is a substantial probability the risk is applicable to humans as well.”

Biogen spokeswoman Kate Niazi-Sai, echoing comments made by company chief executive, George Scangos, at the J.P. Morgan Healthcare Conference earlier this week, said the company is “confident” in BG-12’s safety data.

Niazi-Sai said the incidence of kidney problems was similar between patients taking BG-12 and those taking a placebo, she said. A late-stage clinical trial showed that 21 percent of patients taking the placebo experienced kidney problems, compared with 22 percent of patients taking BG-12 twice a day and 25 percent of patients taking BG-12 three times a day.

Teva asked the FDA not to approve any new MS drug unless or until it has convened a panel of outside advisors and listened to the panel’s recommendations. And it said its motives were to protect patients.

“Teva filed the petition, on behalf of the more than 300,000 patients with relapsing remitting multiple sclerosis in the U.S.,” Denise Bradley, a spokeswoman for Teva, said in an emailed statement. She said the company wants to “ensure that appropriate safeguards are implemented to maintain an acceptable risk-benefit profile.”

So far the agency has not scheduled such a meeting for BG-12, though it could do so at any time. An advisory committee meeting would delay BG-12’s entry to the market.

The FDA is scheduled to rule on whether to approve BG-12 by the end of March, three months later than the original decision date. Biogen has said the agency did not require additional information, just more time to review application.

Brian Abrahams, an analyst at Wells Fargo Securities, said he doubts Teva’s petition will cause the FDA to delay BG-12’s approval, “though one cannot rule out the possibility of a minor process-related delay as FDA necessarily evaluates/responds” to the petition.

(Reporting by Toni Clarke in Boston; Additional reporting by Bill Berkrot in New York; Editing by Tim Dobbyn)

Teva社でも BG-12の動物実験をやってみたところ、腎障害がみられたというのです。しかし、BG-12を開発した Biogen社は「臨床試験では問題なかった」として反論しています。Teva社は FDAに対し、有識者の意見を聞くまで薬剤を承認しないよう求めています。FDAは当初の予定より 3ヶ月遅らせて、3月末に承認するかどうか決定するとしています。

実際にヒトで腎障害が起こるかどうかは現時点では不明ですが、ライバル会社の新薬について発売前にクレームを付けるというのが、凄い話だなと思いました。

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By migunosuke, 2013年1月4日 12:27 PM

Dexpramipexoleという薬剤について、2011年11月3日のブログでお伝えしました。ALSでの進行抑制が期待されていた薬剤です。

2013年1月3日、第三相臨床試験の結果が出ました。

BIOGEN IDEC REPORTS TOP-LINE RESULTS FROM PHASE 3 TRIAL INVESTIGATING DEXPRAMIPEXOLE IN PEOPLE WITH AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS)

— EMPOWER trial fails to demonstrate efficacy in primary and key secondary endpoints —

WESTON, Mass.–(BUSINESS WIRE)–Jan. 3, 2013– Today Biogen Idec (NASDAQ: BIIB) reported top-line results of EMPOWER, a Phase 3 trial investigating dexpramipexole in people with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The trial did not meet its primary endpoint, a joint rank analysis of function and survival, and no efficacy was seen in the individual components of function or survival. The trial also failed to show efficacy in its key secondary endpoints. Additional analyses of multiple subpopulations failed to demonstrate any efficacy among these groups. Based on these results, Biogen Idec will discontinue development of dexpramipexole in ALS.(略)

EMPOWER Trial

EMPOWER was a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 3 trial which enrolled 943 people with ALS at 81 sites in 11 countries. Patients were randomized on a one-to-one basis to receive either dexpramipexole or placebo. The primary endpoint was a joint rank analysis of function and survival, known as the Combined Assessment of Function and Survival (CAFS). In addition to CAFS, the trial individually evaluated functional decline, survival and respiratory decline, among other measures.(略)

残念ながら、臨床的に効果が証明できなかったようです。なかなか明るいニュースの少ない分野ですが、一刻も早く治療法が開発されることを願ってやみません。

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