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By migunosuke, 2017年3月24日 9:27 PM

(最近の医学論文【中】より続く)

㉕Ocular Flutter in the Serotonin Syndrome. (2016.11.3 published online)

46歳の女性が興奮 (agitation) のため救急外来に搬送されてきた。到着時、38.6℃の発熱と頻脈 (心拍数 169 /分) があった。患者は興奮しており、眼球粗動がみられた。また、下肢の筋強剛と腕のミオクローヌスがあった。腸音は亢進し、皮膚は冷たく、発汗を伴っていた。内服薬はベンゾジアゼピン、venlafaxine (SNRI) であった。彼女は指示されたよりも多く venlafaxineを内服していた。症状と無い履歴からセロトニン症候群が疑われた。ミダゾラムが投与され、気管挿管されたが、眼球粗動は続いていた。患者は ICUに入室し、数日後に死亡した。

SSRIや SNRIを処方することはたまにあるが、セロトニン症候群の経験はまだない。しかし、いつ遭遇するかわからないので、勉強しておかないと。論文サイトの眼球粗動の動画が印象的だった。

㉖Assessing the Risks Associated with MRI in Patients with a Pacemaker or Defibrillator. (2017.2.23 published online)

MRI検査の適応がありながら、MRI非対応の心臓ペースメーカーや除細動器を植え込んでいる患者に、1.5Tの MRIを用いて検査をし、その安全性を前向き研究で確認した。植え込み式除細動器のうち pacing dependentの患者は除外している。適切なプログラミングがされていなかった植え込み式除細動器でジェネレーターの動作が確認できなかった以外、1000名のペースメーカー患者と 500名の植え込み式除細動患者で大きなトラブルはなかった。数件、小さなトラブルがあった。この研究でおこなったような条件なら、1.5テスラの MRIで大きな問題は起きないようだ。

この論文を読んで、10年前に読んだ教科書に、「いや・・・ほとんどめったに・・・ただただ気が進まずに行うことがある。我々の施設ではおよそ５年ごとに、ペースメーカー装着患者の差し迫った臨床上の問題で他の画像検査では十分でないために、ＭＲＩが必要とされる状況が生じる。このようなまれな状況では、我々は以下のプロとコールで安全に検査を施行してきた。①検査が医学的に必要なことを主治医が述べている声明書を取得する。（略）④うまくいくように祈る。」と書いてあったのをブログで紹介したことを思い出した。

㉗Association of Intensive Blood Pressure Control and Kidney Disease Progression in Nondiabetic Patients With Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. (2017.3.13 published online)

非糖尿病性の慢性腎臓病 (CKD) で厳格な血圧コントロールをしたら、進行が防げるかというメタアナリシス。通常の血圧コントロールは 140/90 mmHg未満で、厳格な血圧コントロールは 130/80 mmHg未満とした。フォローアップ期間の中央値は 3.3年だった。その結果、年間の GFR変化率、血清クレアチニン倍増ないし GFR 50%低下、末期腎不全、複合腎アウトカム、総死亡において、両群間に有意差はなかった。ただし、非黒人および蛋白尿量が多い患者では、厳格な血圧コントロールでの CKD進行リスクが低い傾向があった。

厳格な血圧管理の有効性は低いかもしれないとはいえ、血圧の管理自体を否定する結果ではないのだろう。

㉘Serum creatinine elevation after renin-angiotensin system blockade and long term cardiorenal risks: cohort study. (2017.3.9 published online)

RAS系阻害薬 (ACE阻害薬と ARB) 開始後の血清クレアチニン上昇と長期間の心腎リスク (末期腎不全、心筋梗塞、心不全、死亡) のコホート研究。海外のガイドラインでは、血清クレアチニンが 30%上昇したら、RAS系阻害薬は中止するように推奨されているらしい。この研究では、RAS系阻害薬を投与された 122363名のうち 1.7%でクレアチニンが 30%上昇していた。女性、高齢者、心腎疾患合併、NSAIDs/ループ利尿薬/カリウム保持性利尿薬の使用に多かった。クレアチニン上昇の 30%上昇は全アウトカムの調整罹患率比に相関があった。

クレアチニン上昇とアウトカム

図をみると、クレアチニン上昇とアウトカムとの量相関関係が一目瞭然。たとえクレアチニン 10%上昇でも心腎リスクが上昇するというのはビックリ。これからは、ACE阻害薬とか ARBを処方したら、クレアチニンの上昇がないか気を配らないと。

㉙Autologous Induced Stem-Cell-Derived Retinal Cells for Macular Degeneration. (2017.3.16 published online)

加齢性黄斑変性症に対する iPS療法の報告。2名が治療対象として選ばれ、1名に iPS療法が施行された 。iPS細胞由来の網膜色素上皮細胞は術後 1年後も正常であった。視力は改善も悪化もなかった。もう 1名は copy numberの異常が確認され抗 VEGF療法への反応も若干あったため移植されなかった。移植しなかった細胞は解析に回され、ラットを用いた実験では、腫瘍の形成はみられなかった。

iPS細胞由来の網膜色素上皮細胞移植の安全性を示したという意味で、記念碑的な論文だと思う。私は幹細胞医療も眼科領域も専門外でよくわからなかったのだけれど、術後 1年経過して視力が改善も悪化もしないというのはどういう意味なのだろう。加齢性黄斑変性症が進行しなかったため効果があったということなのか、それとも改善しなかったというのは効果がなかったということなのか。論文に説明がないので、よくわからない。”However, we have yet to evaluate the extent of photoreceptor function of RPE graft in Patient 1.” と書いてあるから、効果に対する評価はこれから色々とおこなわれていくのだろう。

NEJM誌の同じ号に、幹細胞クリニックで脂肪由来の幹細胞移植を受けて失明した 3名の加齢性黄斑変性症患者の症例報告がある。今回日本から報告された iPS療法のように十分な科学的裏付けがあり安全性に細心の注意を払っておこなっているところはよいけれど、そうではないところは怖いなと思う。

㉚Clarifying a “Penicillin” Allergy: A Teachable Moment. (2017.2.1 published online)

患者さんがペニシリンアレルギーと深刻したとき、皮膚テストをしてみると 80-90%はアレルギーではないらしい。ペニシリンアレルギーの患者にどう対応するかという下記の図が勉強になる。

ペニシリンアレルギー

㉛DPPX antibody-associated encephalitis: Main syndrome and antibody effects. (2017.3.3 published online)

DPPXは Kv4.2カリウムチャネルの制御蛋白である。2013年以降の DPPX抗体関連脳炎 9名を後方視的に検討。発症年齢の中央値は 57歳 (36-69歳)。全ての症例で、強い体重減少や下痢が先行した。その後に、認知機能障害、記憶障害、中枢神経興奮性 (過剰驚愕症、ミオクローヌス、振戦、けいれん発作)、脳幹や小脳機能障害が出現した。疾患のピークは 8ヶ月 (1-54ヶ月) であった。全例、IgG4および IgG1 DPPX抗体が陽性であった。クラスター化した神経では、抗体は DPPXクラスターと Kv4.2蛋白の減少の原因となったが、これらは抗体の除去により可逆的だった。67%の症例に、体重減少 (中央値 20 kg)/胃腸症状、認知機能-精神機能低下、中枢神経興奮性の三徴がみられた。過去の報告と併せた 39症例のうち、35例の予後が評価可能だった (8名は免疫療法を受けていない)。60%は十分ないし軽度の改善、23%は改善なし (大部分は無治療)、17%が死亡した。

近年、脳炎の原因抗体が沢山されていて、把握がなかなか困難となってきているけれど、強い体重減少や下痢の先行というキーワードは特徴的なので覚えておこうと思う。

㉜Delayed tacrolimus leukoencephalopathy, a rare and reversible cause of dementia. (2017.1.10 published online)

タクロリムスを投与している患者に起こる急性白質脳症としては、PRESが一般的だが、遅発性慢性の経過をとる白質脳症も報告されている。頭部MRIで造影効果があり、タクロリムスを中止すると改善するらしい。

㉝Neurological Autoantibody Prevalence in Epilepsy of Unknown Etiology. (2017.2.6 published online)

原因不明のてんかん患者の連続症例で、自己抗体を検索した研究。112名のうち、34.8%で何らかの自己抗体が検出された。2つ以上の自己抗体が検出されたのは 7名で、3名が 抗TPO抗体＋抗VGKC抗体、2名が抗GAD65+抗VGKC抗体、1名が抗TPO抗体+抗GAD65抗体、1名が抗Hu抗体+抗GAD65抗体だった。112名のうち、抗TPO抗体が 15名 (13.4%)、抗GAD65抗体が 14名 (12.5%)、抗VGKC抗体が 12名 (10.7%; うち 4名が抗LGI抗体)、抗NMDA抗体が 4名 (3.6%) であった。抗TPO抗体および低値の抗VGKC抗体を除いてさえ、てんかんの原因と考えられる自己抗体が検出された患者が 23名 (20.5%) 存在した。自己抗体が存在するか予測するのに APE (antibody prevalence in epilepsy) スコアが有用だった。自己抗体が検出された 23名のうち APE 4点以上が 82.6%であり、抗体が陰性なのに APE 4点以上だったのは 19.1%のみだった。自己抗体が陽性の患者は、発作のアウトカムが良く、発作頻度の減少は免疫抑制療法の使用と関連があった。

APE score

㉞Trial of Pregabalin for Acute and Chronic Sciatica. (2017.3.23 published online)

坐骨神経痛に対するプレガバリン (商品名リリカ) の効果を調べたランダム化比較試験。8週間 (および 52週間) の観察で、プレガバリンによる疼痛スケール、障害、QOLなどの改善はなく、副作用 (めまいなど) が多かった。

㉟Auditory training changes temporal lobe connectivity in ‘Wernicke’s aphasia‘: a randomised trial. (2017.3.4 published online)

脳卒中で感覚性失語症をきたした患者に対する介入。30名の慢性期患者を対象に (1) “Earobics” というソフトウェアを用いた音韻性トレーニング、(2) ドネペジルによる薬物療法の効果を調べた。ドネペジルは、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバーデザインで評価した。その結果、音韻性トレーングは重度の障害の患者の言語理解を特に改善した。ドネペジルは、逆に悪化させるという予想外の結果だった。ドネペジルなど認知機能改善薬は、神経薬理学的作用と遂行機能の間に逆U字状の関係が指摘されており、聴覚野のアセチルコリン刺激が十分高い状況でドネペジルを入れることが逆効果だったのではないかと著者らは考察している。また、ドネペジルは言語理解よりもむしろ言語の表出に効果があるのではないかという検討もなされている。

㊱Noninvasive Treatments for Acute, Subacute, and Chronic Low Back Pain: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. (2017.2.14 published online)

米国内科学会による腰痛の診療ガイドライン。

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By migunosuke, 2017年3月24日 9:26 PM

(最近の医学論文【上】より続く)

⑭Assessment of Safety and Efficacy of Safinamide as a Levodopa Adjunct in Patients With Parkinson Disease and Motor Fluctuations: A Randomized Clinical Trial. (2017.2.1 published online)

MAO-B阻害薬である safinamideの第三相試験。Safinamideはジスキネジアのない on時間を 9.3時間から 1.42時間延長した。プラセボ群では 9.06時間から 0.57時間延長した。ジスキネジアは、safinamide群 14.6%, プラセボ群 5.5%だった。そして、FDAが 2017年3月21日承認。

セレギリン、ラサギリンに続く薬剤。他の薬剤との直接比較がどうなのか知りたいところ。

⑮Blood-based NfL: A biomarker for differential diagnosis of parkinsonian disorder. (2017.2.8 published online)

血液で、パーキンソン病とそれ以外のパーキンソン症候群 (atypical parkinsonian disorders; APD) を鑑別できないかという試み。パーキンソン病では neurofilament light chain (NfL) は上昇しないが、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症候群では上昇することを用いた。パーキンソン病を APDと鑑別する感度/特異度は、 Lund cohortで 82%/91%, London cohortで 80/90%, Early disease cohortで 70/80%だった。NfLは髄鞘化大径線維の変性のマーカーであり、脳卒中、頭部外傷、APD, 筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症などで上昇することが知られている。パーキンソン病では上昇しない。軸索変性が重度でなく、また広範ではないことが原因ではないかと推測されている。

NfL

血液検査で、精度良く鑑別できるのは大きな利点だと思う。

⑯Development of a Biochemical Diagnosis of Parkinson Disease by Detection of α-Synuclein Misfolded Aggregates in Cerebrospinal Fluid. (2017.2.1 published online)

パーキンソン病患者の髄液中の微量の α-synucleinを protein misfolding cyclic amplification (PMCA) で検出することで、感度 88.5% (95%CI 79.2-94.6%), 特異度 96.9% (95%CI 89.3-99.6%) の診断精度をえられるという報告。

PMCAは 2014年に報告された論文で尿中のプリオン蛋白を検出するのに用いられた方法で、これがパーキンソン病の髄液 α-synucleinで報告されたというのは、α-syculeinとプリオン蛋白との類似性の現れなのかもしれない。

⑰Predictors of survival in progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy: a systematic review and meta-analysis. (2017.3.1 published online)

進行性核上性麻痺や多系統萎縮症の予後予測についての systematic review & meta-analysis。進行性核上性麻痺では、予後不良因子として、Richardson型、初期の嚥下障害や認知機能障害が挙げられる。多系統萎縮症の予後不良因子は、重度の自律神経障害、初期から自律神経障害と運動症状の合併が挙げられる。そのほか、進行性核上性麻痺と多系統萎縮症で、早期からの転倒も予後予測因子だった。

この論文で勉強になったのは、予後予測因子そのものより、各研究での生存曲線。いずれの疾患も、約5~10年で半数、10~15年で大部分が亡くなるという結果が一目瞭然。

Predictors of survival in PSP and MSA

⑱Safety and efficacy of ozanezumab in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. (2017.1.28 published online)

筋萎縮性側索硬化症に対する分子標的治療薬 ozanezumabの第二相試験。SOD1^G93A mouseに効果を示した Neurite outgrowth inhibitor A (Nogo-A) に対するモノクローナル抗体 ozanezumabは ALS患者に対して、プラセボ比較で効果を示すことができなかった。

論文の考察でも少し触れられているけれど、SOD1をターゲットに薬剤を開発しても、SOD1変異がない大部分の ALS患者では効果がないということなのだろうか・・・。SOD1変異のあるヒトを対象とした臨床試験をおこなったらどうだろうかと、ふと思った。

⑲Zika virus infection and Guillain-Barré syndrome: a review focused on clinical and electrophysiological subtypes. (2016.10.31 published online)

ジカウイルスによる Guillan-Barre症候群の総説。AIDPタイプが多い、顔面の麻痺を伴うことが多い、入院時に抗asialo-GM1抗体が 31%に検出されるがジカウイルス抗原と asialo-GM1の関連を示すエビデンスはない、などの点がポイント。

⑳Genetic heterogeneity of motor neuropathies. (2017.3.1 published online)

運動ニューロパチーの遺伝的多様性を調べたイギリス北部の大規模コホート研究。105名の内訳は、distal hereditary motor neuropathy (dHMN) 64名、axonal motor neuropathy (Charcot-Marie-Tooth disease type 2) 16名、hereditary motor neuropathy plus 25名であった。原因遺伝子は 35.6%で同定された。遺伝子の内訳と、鑑別を考えるときの手がかりは下記。

Genetic heterogeneity of motor neuropathies

㉑Netrin-1 receptor antibodies in thymoma-associated neuromyotonia with myasthenia gravis. (2017.3.1 published online)

胸腺腫、neuromyotonia, 重症筋無力症のある 3名の患者の血清を用いて免疫沈降法をおこなった。沈降したタンパク質 182のうち、コントロール群の血清と反応したタンパク質などを除外した後、細胞表面タンパク質が 9種類残った。Neuromyotoniaの患者サンプルを用いて、cell-based assayをおこない、Contactin-associated protein 2 (Casper2), Deleted in colon cancer (DCC), Netrin uncoordinated-5A receptor (UNC5A) の 3つの抗体が同定された。抗Netrin抗体 (DCC, UNC5A) 陽性患者はいずれも胸腺腫があった。

Serum antibody-positive patients

Venn diagram

胸腺腫合併の重症筋無力症や neuromyotoniaで、抗Netrin-1抗体が陽性になることがあるらしいという話。覚えなくてはいけない抗体がどんどん増える。

㉒Long-term survival in paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome. (2017.3.1 published online)

肺小細胞癌患者は、Lambert-Eaton筋無力症候群 (LEMS) を合併した方が予後がよさそうという報告。Lead time biasでは説明できないらしい。原因はよくわかっていないけれど、LEMSで検出される抗VGCC抗体が腫瘍の増殖にとってマイナスに働いているのではないかと推測されている。

肺小細胞癌とLEMS

㉓Cerebellar Ataxia and Hearing Impairment. (2017.2.1 published online)

51歳男性。マラソンをして 1ヶ月もしないうちに進行性の歩行障害が出現した。また難聴を訴えが、他人の話したことを解釈するのが難しいようだった。浮動性めまいや膀胱直腸障害はなかった。バランス障害をきたすような家族歴は無かった。弁護士としての勤務は可能だった。神経学的には軽度の小脳失調はあったが、ミオクローヌスやパーキンソニズムはなかった。MoCAは 28/30点だった。頭部MRIは異常がなかった。髄液は正常で、14-3-3蛋白も正常範囲内だった。傍腫瘍症候群の抗体は陰性で、脳波も正常だった。1ヶ月後、車椅子生活となり、正確変化がみられた。小脳失調が悪化し、姿勢反射障害もみられたが、ミオクローヌスはなかった。けいれんが出現して入院した。精神症状が悪化し、無言となった。脳波も徐波となった。頭部MRIでは拡散強調像を含めて異常なかった。

診断はクロイツフェルト・ヤコブ病。感覚性失語を伴う急速進行性の失調が診断の手がかりとなる。鑑別診断は、亜急性失調＋末梢性難聴として、傍腫瘍症候群、そのほか成人発症 CAPOS (cerebellar ataxia, pes cavus, optic atrophy, and sensorineural hearing loss) 症候群など。しかし、末梢性難聴がないことや、けいれんがあったことから考えにくい。亜急性の失調としては、ビタミンB1欠乏やビタミンE欠乏が挙げられるが、これらは正常だった。頭部MRIでも Wernicke脳症を示唆する所見はない。ビタミンB1を補充しても改善はなかった。橋本脳症のようなステロイド反応性脳症も考えたが、抗TPO抗体は陰性であり、ステロイドパルスも無効であった。通常耳鳴りや回転性めまいを伴わない聴力低下や聴覚過敏は、孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病の初期症状として報告されている。髄液14-3-3蛋白、脳波、拡散強調像の感度/特異度は高い (髄液14-3-3蛋白 92/80%, 脳波での周期性同期性放電 67/86%, 拡散強調像 83-92/87-95%) が、いずれも正常な場合があり、特に初期症状が小脳失調の場合に多い。これらは無言無動状態となってさえみられないことがある。この患者の剖検では、視床、海馬、小脳歯状回に海綿状変性があり、ウエスタンブロットで異常プリオンタンパクの存在が確認された。病理学的には thalamic CJD / sporadic familial insomniaに合致する所見であったが、このような表現型ではなかった。

主要検査所見が全て陰性である triple negative CJDは小脳失調で発症するタイプにみられやすいことを 2016年12月31日のブログで書いておきながら、すっかり忘れていた。復習が必要。

㉔The prion model for progression and diversity of neurodegenerative diseases. (2017.2.23 published online)

神経変性疾患の原因タンパク質が個体内あるいは個体間で伝播するというプリオン仮説の総説。研究の現状や、治療 (免疫療法、RNA干渉)。

神経変性疾患のprion仮説

ラボで基礎実験をしていた時代、TDP-43のプリオン仮説を唱えている先生の講演を聞いて以来、注目している仮説。

最近の医学論文【下】

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By migunosuke, 2017年3月24日 9:23 PM

論文を読んでいて、ちょっとおかしな点があったので酔った勢いで知り合いに連絡を取って、レターを書いたら、脳卒中の某 top journalに通りました。普段は酔った勢いで失敗してばかりですが、プラスに働くこともあるんですね。あと、編集中の雑誌が出版間際なのですが、原稿落ちの危機にあって 5日間で総説一本書き上げました。普段読んだ論文をブログ記事にしているため、ブログ内検索しながら引用すべき文献を見つけられて、結構楽でした。忙しいけれど、こうして書いておくと、何かの役に立ちますね。

①Effectiveness and safety of reduced dose non–vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. (2017.2.1o published online)

腎障害、年齢、体重などにより、NOACは減量して用いる。減量して用いた患者でのコホート研究 (propensity scoreを使用) が BMJ誌に掲載された。その結果、虚血性脳卒中及び全身性塞栓症リスク (%/year) は、アピキサバン 4.8,ダビガトラン 3.3, リバロキサバン 3.5, ワルファリン 3.7だった。ワルファリンとの比較では、効果に関するハザード比は、アピキサバン 1.19 (95%CI 0.95-1.49), ダビガトラン 0.89 (0.77-1.03), リバロキサバン 0.89 (0.69-1.16) だった。主要安全性アウトカムは、アピキサバン 0.96 (0.73-1.27), ダビガトラン 0.80 (0.70-0.92), リバロキサバン 1.06 (0.87-1.29) だった。

通常量だと NOAC間で効果に差がなくアピキサバンの出血リスクが低そうという結果だったが、減量量に関していえば、アピキサバンは効果が劣る、ダビガトランの出血リスクが低いということで、ダビガトランに軍配があがりそうだ。

②Optimal Timing of Anticoagulant Treatment After Intracerebral Hemorrhage in Patients With Atrial Fibrillation. (2016.12.20 published online)

心房細動のある患者が脳出血を発症した場合、いつ頃から抗凝固療法を再開すればよいかを調べたコホート研究。脳出血発症 7～8週間後から再開すると、効果とリスクの比が最もよさそうだ。

③Cardioembolic Stroke. (2017.2.3 published online)

④Atrial Fibrillation and Mechanisms of Stroke: Time for a New Model. (2017.1.19 published online)

③と④は同じ著者による論文。心房細動では説明できない心原性脳塞栓症が多いことがわかってきていて、心房心筋症や心房の線維化など、心房基質の異常というモデルが注目されているという内容。2017年1月9日のブログ記事で詳しく紹介した論文と似た内容。

⑤Histopathological Differences Between the Anterior and Posterior Brain Arteries as a Function of Aging. (2017.2.14 published online)

脳バンクの 194剖検脳を用いて、脳の前方循環と後方循環の動脈の病理組織学な違いを検討。後方循環の動脈は前方循環と比べて、壁が薄く、エラスチンが少なく、求心性の内膜肥厚が強かった。前方循環と比べると、脳底動脈は内弾性板に囲まれた動脈の面積が大きく (動脈拡張を示唆する)、椎骨動脈はエラスチンの欠損、求心性内膜肥厚、非アテローム硬化性狭窄が強かった。若者では椎骨動脈の石灰化が前方循環よりも強かったが、加齢とともにこの差は目立たなくなった。

前方循環と後方循環の脳梗塞の違いを比較するときに役に立ちそうな報告だと思う。

⑥Intravenous Thrombolysis in Unknown-Onset Stroke: Results From the Safe Implementation of Treatment in Stroke-International Stroke Thrombolysis Registry. (2017.2.7 published online)

発症時刻不明で血栓溶解療法をおこなった症例と、発症 4.5時間以内に血栓溶解療法をおこなった症例を比較した。その結果、発症時間不明の脳卒中では、発症4.5時間以内とくらべて、症候性出血は増えなかった (調整オッズ比 1.09, 95%CI 0.44-2.67) が、死亡が増え (調整オッズ比 1.58, 95%CI 1.04-2.41)、良好なアウトカム (mRS) は減少した (調整オッズ比 1.29, 95%CI 1.01-1.65)。

mRS at 90 days

発症時刻不明の脳卒中症例で、頭部CTで early signが出ていなかったり、頭部MRIの拡散強調像での高信号域が狭かったりすると、私は「まだ発症してすぐなんだろうな」と思いながら、血栓溶解療法は結局やらない (というか、基本的に発症 4.5時間以内というのが確認できる症例じゃなきゃ、やっちゃダメだし)。発症時刻不明の脳卒中で血栓溶解療法をすると、発症 4.5時間以内の症例に比べて予後が悪くなるというのは予想できる結果だったけど、どの程度というのがわかって勉強になった。

⑦Association of Preceding Antithrombotic Treatment With Acute Ischemic Stroke Severity and In-Hospital Outcomes Among Patients With Atrial Fibrillation. (2017.3.14 published online)

心房細動の既往のある急性期虚血性脳卒中患者 94474名を対象として、発症前におこなわれていた治療と脳卒中の重症度 (NIHSS 16点以上を中等度~重症脳卒中と定義) を後方視的に調べた。脳卒中発症前に 7.6%が治療域 (INR≧2) のワルファリン、8.8%が NOACsを内服していた。83.6%は治療域の抗凝固療法を受けていなかった。13.5%はワルファリンを内服していたが治療域でなく、39.9%は抗血小板薬単独であり、30.3%は何の抗血栓治療も受けていなかった。CHA2DS2-Vasc 2点以上で抗凝固療法をおこなっていなかった理由の内訳は、記載なし 65.8%, 出血リスク 16.3%, 転倒リスク 10.3%, 終末期 6.2%, 患者の拒否 4.3%などだった。交絡因子で調整後、発症前に抗血栓療法がおこなわれていた患者では、中等度~重症脳卒中 (調整後オッズ比 治療域のワルファリン 0.56 [95%CI 0.51-0.60], NOACs 0.65 [0.61-0.71], 抗血小板薬 0.88 [0.84-0.92]) および院内死亡 (調整後オッズ比 ワルファリン 0.75 [0.67-0.85], NOACs 0.75 [0.72-0.88], 抗血小板薬 0.83 [0.78-0.88]) のオッズが低かった。

神経内科医になって、心房細動があるのに抗凝固療法をされずに心原性脳塞栓症で運ばれてくる患者さんを日々みて切々と感じていたのは、「なぜこの方は抗凝固療法をされていなかったのだろう。ひょっとしたら防げていたかもしれないのに。」ということ。おそらく NOACsが発売になり製薬会社がプロモーションの一環として抗凝固療法の必要性の啓蒙活動をするようになったこと、CHADS2あるいは CHA2DS2-Vasc scoreが知られるようになり抗凝固療法の適応がわかりやすくなったことが原因で、最近では適切に抗凝固療法が行われている症例が増えていると思う。そして、きちんと予防治療されている患者では、仮に虚血性脳卒中を発症しても軽くすむことが多いというデータ。抗血小板薬でも中等度~重症脳卒中および院内死亡の低下とこれだけ相関があるというのは少し驚きだった。

⑧Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venousthrombosis: multinational prospective cohort management study. (2017.3.17 published online)

誘因のない静脈血栓塞栓症において、女性の 51.3%が HERDOO2 (Hyperpigmentation, Edema, or Redness in either leg; D-dimer level ≥250 μg/L; Obesity with body mass index ≥30; or Older age, ≥65 years) の low riskに分類された。この場合、5-12ヶ月の短期間で抗凝固療法をやめても再発率は低かった (3.0% per patient year, 95% confidence interval 1.8% to 4.8%)。HERDOO2高リスク女性および男性では、治療を中止すると 8.1%  (95%CI 5.2% to 11.9%) per patient yearの再発があり、抗凝固療法を続けた場合は 1.6% (95%CI 1.1-2.3%) per partient yearの再発リスクだった。

HERDOO2

いつまで抗凝固療法をつづけるかの指標として便利なので覚えておきたい。

⑨Tumefactive demyelination following treatment for relapsing multiple sclerosis with alemtuzumab. (2017.2.8 published online)

症例は 39歳の女性。24歳時に再発緩解型多発性硬化症と診断。Glatiramer acetate→fingolimod→natalizumabで治療してきて、JC virusが陽性となったことを転機に alemtuzumabに変更。4ヶ月後、脱髄病巣による腫瘤形成がみられた。著者らは、リンパ球の populationが劇的に変化したためではないかと推測している。

Alemtuzumabは、種々の副作用のため米国では承認が延長された過去があり、最近副作用絡みの報告が専門誌に散見されるので、かなり注意して使わないといけない薬剤だと思う。

⑩Treatment effectiveness of alemtuzumab compared with natalizumab, fingolimod, and interferon beta in relapsing-remitting multiple sclerosis: a cohort study. (2017.2.10 published online)

再発寛解型多発性硬化症について、alemtuzumabと他の薬剤を比較したコホート試験。年間再発割合は、alemtuzumab 0.19 vs interferon beta 0.53, alemtuzumab 0.15 vs fingolimod 0.34, alemtuzumab 0.20 vs natalizumab 0.19だった。障害のアウトカムでは、alemtuzumabは interferon beta, fingolimod, natalizumabと比較して有意差はなかった。alemtuzumabは障害の改善において、 interferon beta, fingolimodと差はなく、natalizumabより劣った。

Alemtuzumabや natalizumabの再発抑制効果は高いことはよくわかるけれど、いずれも副作用が気になるところ。重症例向けの薬剤なのだろうな・・・。

⑪Long-term Outcomes After Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis. (2017.2.20 published online)

多発性硬化症に対する自家造血幹細胞移植の長期成績。281名の患者、追跡の中央値 6.6年の報告。78%が進行型の多発性硬化症だった。末梢血幹細胞の mobilizationをしたときの EDSSスコアの中央値は、6.5だった。8名 (2.8%, 95%CI 1.0-4.9%) が移植後 100日以内に死亡した。EDSSスコアによる評価で悪化がなく 5年間過ごせたのは 46%だった。移植後の神経学的疾患進行に関する因子は、高齢、進行型、2種類以上の疾患修飾薬を使用した既往であった。ベースラインの EDSSスコアが高い患者では、全生存の悪化と関連があった。

移植治療は侵襲の大きな治療で、約3%が移植に関連して亡くなるが、うまくいけば約半数の患者で明らかな進行なく過ごせるという、ハイリスク・ハイリターンの治療。

⑫Neurodegeneration in multiple sclerosis and neuromyelitis optica. (2016.9.28 published online)

多発性硬化症と視神経脊髄炎の神経変性についての総説。多発性硬化症では髄鞘が障害されやすいけれど、視神経脊髄炎では軸索が障害されやすいことを説明した図がわかりやすい。

MS and NMO

⑬Possible liver injury added to label of Biogen MS drug (2017.1.25)

2017年2月22日に本邦でも発売開始となった フマル酸ジメチル (商品名 テクフィデラ) だが、米国では 添付文書に肝障害の副作用について記すことになったらしい。フマル酸ジメチルで重度の肝障害をきたした症例が複数報告されており、販売するバイオジェンのスポークスマンによれば、23万人治療して、14例だったとのこと。発症時期は数日~数ヶ月で幅があるらしい。

最近の医学論文【中】

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By migunosuke, 2017年2月4日 10:48 AM

ついにパーキンソン病に対する iPS治療の臨床試験が始まりそうですね。

パーキンソン病を他人のｉＰＳで治療　京大研究所、３０年度治験開始へ

産経新聞 2/4(土) 7:55配信

人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）を使ったパーキンソン病の治療を研究している京都大ｉＰＳ細胞研究所（ＣｉＲＡ（サイラ））の高橋淳教授は３日、他人の細胞から作ったｉＰＳ細胞による治療の実用化へ向け、平成３０年度の治験開始を目指すことを明らかにした。

他人由来のｉＰＳ細胞をめぐっては、理化学研究所などによる網膜移植の臨床研究について厚生労働省が了承。厚労相が２日付で通知している。

高橋教授によると、拒絶反応が起きにくい免疫型を持つ健常者の血液からあらかじめ作製し、ストックしていたＣｉＲＡの再生医療用のｉＰＳ細胞を使用。今後の実用化段階では、ｉＰＳ細胞から作製した神経前駆細胞を、パーキンソン病患者の脳内に注入して移植する方法で手術を行う。

ＣｉＲＡでは、患者自身のｉＰＳ細胞を使った臨床研究も検討したが、高橋教授は「患者自身のｉＰＳ細胞を使用する計画は、コストや時間のめどがたたなかった」と説明。結果的に、他人のｉＰＳ細胞を使う方が実用化への早道になると判断したという。

また、ストック細胞を使うことで費用や移植までの期間が縮減できることが期待され、高橋教授は治療費を数百万円レベルに抑えることを目標とした。

計画では、国から医薬品医療機器法（旧薬事法）に基づく承認を得られれば、大日本住友製薬（大阪市）がｉＰＳ細胞由来の神経細胞を再生医療用に製品化する方針。

2015年5月の神経学会総会で、「2015年中の臨床試験を目指す」という発表があった話は、昔ブログで書きました。その後、なかなか臨床試験の話が聞こえてこないので、2016年秋の神経学会東北地方会前日の講演で、高橋教授にどうなっているのか質問しました。そうすると、「患者から iPS細胞を作成して移植する (=自家移植) のはコストがかかりすぎるので、他人由来の iPS細胞を使うことにした (=他家移植) ため、追加での研究が必要になっている」とのことでした。具体的には、他人由来の細胞だと免疫抑制をどうするかというのが重要になってくるようです。個人的に聞いたことなのでブログには書かずにいたのですが、ついに報道されました。

患者さんからは、「iPS治療をすればパーキンソン病は治るのか」と聞かれることが多いのですが、治療効果はあるにしても、それで完治というわけではなく、薬物療法やリハビリなども継続していく必要はありそうです。

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By migunosuke, 2017年2月1日 6:23 PM

【前編】より

⑮BE-FAST (Balance, Eyes, Face, Arm, Speech, Time): Reducing the Proportion of Strokes Missed Using the FAST Mnemonic. (2017.1.12 published online)

脳卒中の早期発見の啓蒙活動に、海外では FASTをよく用いる。これは、Face, Arm, Speechの略で、これらの異常があれば脳卒中の可能性があるとするもの。ただし、これでは 14.1%を見逃してしまう。そこで、Balance, Eyesという、バランスの異常と視覚症状を加えると、見逃しが 4.4%に減少するのではないかという報告。

BE-FASTだとゴロが良いので、脳卒中早期発見の啓蒙に使えるのではないかと思う。ただ、バランスの異常は、発熱でふらついていても起こりそうだから、特異度は低くなりそうだけれど・・・。

⑯Incidence and outcome of functional stroke mimics admitted to a hyperacute stroke unit. (2016.8.28 published online)

脳卒中と誤診されるような紛らわしい病態を stroke mimicsと呼ぶ。脳卒中としてロンドンの超急性期脳卒中ユニットに入院した症例 1165名を対象に、stroke mimicsについて調べた。実際に脳卒中だったのは 904名 (77.6%)、medical mimicsは 163名 (14%)、functional mimics (≒心因性) は 98名 (8.4%) だった。Medical mimicsでは過去の脳卒中による機能障害、てんかん、片頭痛などが多かった。

medical mimics

こんなに心因性って多いのかなぁ・・・とも感じるけれど、著者らの所属に “Department of Neuropsychiatry” “Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience” というのがあるので、精神疾患を持つ患者のかかりつけが多いのかもしれない。

⑰Impact of Rehabilitation on Outcomes in Patients With Ischemic Stroke: A Nationwide Retrospective Cohort Study in Japan. (2017.1.20 published online)

虚血性脳卒中で入院した患者のリハビリ効果を調べるために、データベースを用いて 100719名を解析。リハビリ早期開始 (入院後 3日以内)、リハビリ強度 (単位数) について、Barthel index改善の有無を評価。早期開始による Barthel indexの改善は odds ratio 1.08 (95%信頼区間 1.04~1.13), 強化リハビリ療法 > 5単位/dayによる Barthel indexの改善は odds ratio 1.87 (95%信頼区間 1.69~2.07) であった。

解析に用いた数が大きいので有意差自体は出やすくなっている。しかし Barthel indexの改善に対する Odds比 1.08とか、リハビリを早期に始めるメリットって、この程度なのかと思った。一方で、リハビリ強度については、綺麗な量相関関係があり、しっかりとリハビリは頑張った方が良さそうだ。

⑱YAMATO Study (Tissue-Type Plasminogen Activator and Edaravone Combination Therapy). (2017.1.24 published online)

日本からの報告。血栓溶解療法の前にエダラボンを投与しても、後にエダラボンを投与しても、再開通率や症候性脳卒中、mRSでの転帰に有意差はなかった。

個人的には、エダラボンの効果自体が微妙だと思っている (全くゼロじゃないだろうけれど、薬価に見合うだけのことはないのでは・・・) ので、予想範囲内の結論。エダラボンが本当に有効なのかについて、これまでの臨床試験はベースラインが揃っていなかったり、ブラインド化されていなかったりするので、きちんとしたデザインの RCTが行われることの方に関心がある。

⑲Abstract 18462: Proton Pump Inhibitor Use Increases the Associated Risk of First-Time Ischemic Stroke. A Nationwide Cohort Study (2016.11.11 published online)

プロトンポンプ阻害薬 (PPI) が脳梗塞のリスクを高める (incidence rate ratio (IRR) of 1.21 (95% CI 1.16-1.27; P-value <0.0001)) という報告。

元々、AHA/ASA虚血性脳卒中予防ガイドライン2014の 2195ページには “Recently, evidence has emerged that proton pump inhibitors (PPIs), such as esomeprazole, may reduce the effectiveness of clopidogrel. However, a large population study from Denmark suggested that PPIs themselves may increase the risk of cardiovascular events, so that when they are used with clopidogrel, the PPI may be the culprit.” という記載があり、PPIで心血管イベントが増えるかもしれないとされていたけれど、それを裏付ける結果。最近、PPIの副作用についての論文が増えている。

⑳Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified by the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS): July – September 2016 Report

FDAより、NOACsで血管炎の恐れとの安全情報。

㉑ダビガトランとシンバスタチンの併用には注意

プラザキサとリポバスの併用で、出血リスクが高まる (OR 1.46[1.17-1.82]) らしい。詳細はリンク先のブログ記事参照。

㉒Warfarin–Associated Nonuremic Calciphylaxis. (2017.1.11 published online)

ワルファリンに関連した非尿毒症性 Calciphylaxisの報告。著者らの 3例に加えて、15例の文献的検討。Calciphylaxisは腎不全に関連して起こることが近年話題になっているが、腎不全がなくてもワルファリン内服に関連して発症することが極めて稀ながらあるらしい。治療は抗凝固療法やチオ硫酸ナトリウム (デトキソール) などが用いられ、18例中 15例が生存した。古典的 Calciphylaxisの死亡率が 50~80%とされているのと比較すると予後は良好だった。

Facebookでこの論文について書いたら、リウマチ科医の先生から「vasculitis mimicsとして有名」と教えて頂いた。

㉓Pharmacologic Treatment of Hypertension in Adults Aged 60 Years or Older to Higher Versus Lower Blood Pressure Targets: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians. (2017.1.17 published online)

アメリカ内科学会とアメリカ家庭医学会より、高齢者の血圧管理についてのガイドラインが公表された。GRADEシステムで作成されている。

Recommendation 1:ACP and AAFP recommend that clinicians initiate treatment in adults aged 60 years or older with systolic blood pressure persistently at or above 150 mm Hg to achieve a target systolic blood pressure of less than 150 mm Hg to reduce the risk for mortality, stroke, and cardiac events. (Grade: strong recommendation, high-quality evidence). ACP and AAFP recommend that clinicians select the treatment goals for adults aged 60 years or older based on a periodic discussion of the benefits and harms of specific blood pressure targets with the patient.

Recommendation 2:ACP and AAFP recommend that clinicians consider initiating or intensifying pharmacologic treatment in adults aged 60 years or older with a history of stroke or transient ischemic attack to achieve a target systolic blood pressure of less than 140 mm Hg to reduce the risk for recurrent stroke. (Grade: weak recommendation, moderate-quality evidence). ACP and AAFP recommend that clinicians select the treatment goals for adults aged 60 years or older based on a periodic discussion of the benefits and harms of specific blood pressure targets with the patient.

Recommendation 3:ACP and AAFP recommend that clinicians consider initiating or intensifying pharmacologic treatment in some adults aged 60 years or older at high cardiovascular risk, based on individualized assessment, to achieve a target systolic blood pressure of less than 140 mm Hg to reduce the risk for stroke or cardiac events. (Grade: weak recommendation, low-quality evidence). ACP and AAFP recommend that clinicians select the treatment goals for adults aged 60 years or older based on a periodic discussion of the benefits and harms of specific blood pressure targets with the patient.

要するに、「何もない高齢者では収縮期血圧 150 mmHg以下、心血管イベントのリスクが高ければ 140 mmHg以下を目標にするが、個々の症例で利益と害をよく考えて決める」というもの。高齢者の血圧を下げすぎないのは最近のトレンドだが、やはり脳血管障害予防はある程度下げるほうが効果的ともいわれているので、妥当な結論ではないかと思う。ただ、細かい数字については色々議論があるようで、2017年1月30日の JAMAにはもう少し異なる提案が掲載されていた。

降圧基準の提案 (JAMA)

㉔Standards of Medical Care in Diabetes

米国糖尿病学会から糖尿病の標準医療 2017年版が公開された。主な変更点はこちら。

㉕Management of Sepsis and Septic Shock. (2017.1.19 published online)

敗血症の治療ガイドラインである Surviving Sepsis Campaignが改定された。主要な推奨項目は下記 (抜粋)。

・敗血症と認識してから 1時間以内に、想定される病原体を全てカバーした広域抗菌薬を投与。

・解剖学的な感染源のコントロールを可能な限り速やかに行う。

・毎日、培養結果や臨床的改善を基に抗菌薬を de-escaltionすることを検討。

・敗血症性の低血圧がある場合、3時間以内に 30 ml/kgの晶質液を輸液。

・昇圧剤を要する敗血症性ショックでは、平均血圧 65 mmHgを目標とする。

・昇圧薬としては、ノルアドレナリンを第一選択薬とする。

・敗血症関連 ARDSでは、一回換気量 6 ml/kg、プラトー圧 30 cmH2O以下を目標とする。

→こちらの過去のブログ記事も参考に：入れる、締める、叩く！

㉖Transient smartphone blindness: Relevance to misdiagnosis in neurologic practice. (2017.1.18 published online)

2016年に NEJM誌に報告された transient smartphone blindnessについて。メカニズムは、一般人向けのサイトに詳しい。それ自体に害はないのだけれど、頭部MRIで小血管病巣と思われる白質病変が散在していたため、多発性硬化症と誤診されてしまったという報告。

㉗Ibrutinib monotherapy in relapsed/refractory CNS lymphoma: A retrospective case series. (2016.11.18 published online)

原発性中枢神経リンパ腫 (PCNSL) あるいは二次性中枢神経リンパ腫の対する Ibrutinibの後方視的ケースシリーズ 14名。いずれも、難治例 (12名) もしくは再発例 (2名)。最良の治療効果は、完全寛解が 3名、部分寛解が 4名。最終的には、5名死亡、6名が疾患活動性がありながら生存、3名が寛解を維持 (8, 8, 12ヶ月) であった。

㉘Improved Muscular Weakness During Asthma Exacerbation. (2017.1.3 published online)

48歳男性、小児期からの筋力低下で、針筋電図や、血清CKレベルなどは正常。喘息発作のため、アルブテロールおよびステロイドの吸入を行ったところ、筋力が改善し、階段をのぼったり、数 km歩いたりできるようになった。

診断は先天性筋無力症。DOK7変異による先天性筋無力症では、サルブタモール吸入 (10 mg/day) で症状が改善することが知られているようだ。機序は不明だが、MuSKシグナル経路の障害を軽減することによる終板構造の安定化が仮説と唱えられているらしい。

㉙AbbVie Initiates Phase 2 Clinical Trial Programs for ABBV-8E12, an Investigational Anti-Tau Antibody, in Early Alzheimer’s Disease and Progressive Supranuclear Palsy (2017.1.25)

AbbVie社が初期アルツハイマー病患者と進行性核上性麻痺患者を対象に、抗タウ抗体 ABBV-8E12の第二相試験を開始するらしい。

進行の遅い患者も多いので、52週間進行を観察して有意差を示せるかなぁ・・・という気はするけれど、薬剤の機序的にとても期待している。

㉚Burnout, career satisfaction, and well-being among US neurologists in 2016. (2017.1.25 published online)

神経内科医の燃え尽き (burnout)、仕事満足度などについてのサーベイランス。米国神経内科学会の会員を対象とし、40.5%から回答を得られた。平均年齢は 51歳、65.3%が男性。少なくとも 60%が燃え尽きの症状を自覚していた。燃え尽きのリスクと関連していたのは、労働時間/週、夜間オンコール/週、外来患者数/週、事務仕事量だった。サポートスタッフ、仕事の裁量権、意義のある仕事、年齢、てんかんのサブスペシャリティがリスク低下と関連していた。アカデミア (Academic practice) の神経内科医は臨床 (clinical practice) の神経内科医と比較して、燃え尽き率が低く、満足度が高く、QOLも高かった。燃え尽きは、仕事満足度の低さと強く相関していた。

私はまだ燃えてすらいないダメ医者ヽ(´ー｀)ノ

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By migunosuke, 2017年2月1日 6:21 PM

なんとか2月の3講演のスライドを完成させ、和文総説も前倒しで終えました。ガイドラインの資料もほぼ完成して、委員のチェックが終わればパブコメです。

今回の論文チェックは 1ヶ月分だから楽かなとおもったら、面白い論文が多すぎて、2回に分けました。

①Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. (2016.12.21 published online)

多発性硬化症 (一次性進行型を除く) に対して、オクレリズマブとインターフェロンβ1aを比較した 2つの第三相試験 (OPERA I/II) をまとめた報告。Double-dummyで double-blindとのこと。オクレリズマブは、CD20陽性 B細胞に対するモノクローナル抗体である。オクレリズマブ群は、600 mgを 24週間毎に経静脈投与した。一方、インターフェロンβ1a群は 44 ug週 3回の皮下注射を 96週間続けた。その結果、主要エンドポイントである年間再発率は OPERA I試験でオクレリズマブ群 0.16, インターフェロンβ1a群 0.29 (オクレリズマブ群で 46%低い, p<0.001) で、OPERA IIでオクレリズマブ群 0.16, インターフェロンβ1a群 0.29 (オクレリズマブ群で 47%低い, p<0.001) であった。両試験を併せると、12週間後に障害が進行した患者の割合は、オクレリズマブ群でインターフェロンβ1a群に比べて有意に低かった (9.1 v.s. 13.6%, hazard ratio 0.60, 95%信頼区間 0.45~0.81, p<0.001)。また24週間後についても同様であった (6.9 v.s. 10.5%, hazard ratio 0.60, 95%信頼区間 0.43~0.84, p=0.003)。ガドリニウム造影病変の平均個数は、オクレリズマブ群で 0.02個、インターフェロンβ1a群で 0.42個であった。注射関連反応がオクレリズマブ群の 34%でみられた。重症感染は、オクレリズマブ群 1.3%で、インターフェロンβ1a群 2.9%であった。悪性腫瘍はオクレリズマブ群 0.5%で、インターフェロンβ1a群 0.2%だった。

ベースラインで半数以上の患者の EDSSが 0という、比較的軽症者を対象とした試験。経静脈投与の薬剤の方が、皮下注射で用いるインターフェロンなどより効果が高いというのは、他の薬剤でもそうなので驚くような結果ではない。むしろ驚いたのは次の文章。スポンサーとズブズブの臨床試験じゃないか・・・。”The sponsor, F. Hoffmann–La Roche, designed the trial in consultation with members of the ORATORIO trial steering committee. Data were collected by the site investigators, queries were responded to by site personnel, and the data were analyzed by the sponsor; the aggregated and individual results of the participants were reviewed by the sponsor and steering committee.”, “A subgroup of authors, which included academic authors and authors who are employees of the sponsor, drafted the manuscript, and all the authors approved the final version and made the decision to submit the manuscript for publication. Medical-writing assistance was funded by the sponsor.” という記載。あと、注射関連反応が 34%にみられた (一方でインターフェロンβ1aは10%) ということは、そこで盲検化が崩れたりはないのだろうか・・・。

②Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. (2016.12.21 published online)

多発性硬化症の一次進行型を対象に、オクレリズマブとプラセボを比較した第三相試験。732名の一次進行型多発性硬化症患者を、2:1でオクレリズマブ 600 mgかプラセボに割り付け。薬剤の経静脈投与は 24週間ごとに、少なくとも 120週間もしくは事前に定められた数の障害進行イベントが起こったときまでとした。主要エンドポイントは 12週間の時点で障害の進行が確認された患者の割合とした。その結果、12週での障害が進行した患者の割合は、オクレリズマブ群 32.9%で、プラセボ群 39.3%だった (Hazard ratio 0.76, 95%信頼区間 0.59~0.98, P=0.03)。24週ではオクレリズマブ群 29.6%で、プラセボ群 35.7%だった (Hazard ratio 0.58, 95%信頼区間 0.58~0.98, P=0.04)。120週での timed 25-foot walk (25フィート歩行の時間) の悪化は、オクレリズマブ群 38.9%で、プラセボ群 55.1%だった (P=0.04)。T強調像での病変は、オクレリズマブ群で 3.4%減少に対し、プラセボ群では 7.4%増加した。

一次進行型の多発性硬化症に効果が証明された薬剤は存在しないので、もし有効であれば凄いことだと思う。同じく CD20阻害薬であるリツキシマブは、有効性を証明できなかった (OLYMPUS trial) とのこと。この臨床試験も、同じ号に掲載されたインターフェロンβ1aとの比較同様、次の文句が並ぶ。”The sponsor, F. Hoffmann–La Roche, designed the trial in consultation with members of the ORATORIO trial steering committee. Data were collected by the investigators and analyzed by the sponsor; the results were reviewed by the sponsor and steering committee.” “The first draft of the manuscript was written by the first and last authors, with medical writing assistance funded by the sponsor.”

③An observational study of alemtuzumab following fingolimod for multiple sclerosis. (2017.1.10 published online)

フィンゴリモドを中止して 12ヶ月以内にアレムツズマブを開始すると、多発性硬化症の疾患活動性が高くなることを示唆する 9症例の報告。アレムツズマブに先行してフィンゴリモドが投与されていた 36例中 9例なので、実は多いのかもしれない。

多発性硬化症の新薬は次々と生まれていて、組み合わせ次第では様々なことが起きるのではないかという気がする。これは氷山の一角ではないだろうか。

④Severe B-cell-mediated CNS disease secondary to alemtuzumab therapy. (2017年2月号)

41歳男性にアレムツズマブの初回投与を行った後、症状の急激な増悪があり、頭部MRIで造影される新規病変が 20ヶ所出現していた。メチルプレドニゾロン 7000 mgの静脈内投与を行ったが改善なく、免疫吸着療法が奏功した。病勢を安定させるため、リツキシマブを追加した。その後、症状は安定し、新規病巣の出現もない。

アレムツズマブを使う機会はそうそうないけれど、こういうこともあるのかと。しかし、そこでリツキシマブを使うとは、かなり勇気が必要だっただろうなぁ・・・。

⑤Soluble CD27 Levels in Cerebrospinal Fluid as a Prognostic Biomarker in Clinically Isolated Syndrome. (2017.1.3 published online)

臨床的イベントが 1回のみで、まだ多発性硬化症と呼べないものを clinically isolated syndromeと呼ぶが、将来多発性硬化症になる患者ではそうでない患者と比べて髄液中の可溶性 CD27が高いという報告。

確かにそうかもしれないけれど、個々の症例で将来多発性硬化症を発症するかどうかの予測に使えるほどはっきり分離できる結果ではないと思った。

⑥MOG antibody-positive, benign, unilateral, cerebral cortical encephalitis with epilepsy. (2017.1.16 published online)

東北大学からの報告。てんかんを伴う片側性皮質性脳炎で抗MOG抗体を測定したところ陽性であった。そこで、24例の原因不明の成人ステロイド反応性脳炎で抗MOG抗体を測定した。その結果、さらに 3名が抗MOG抗体陽性であった。全例男性で、年齢中央値 37歳 (23~39歳)、主要な症状は全般性てんかん発作であった。2例では片側性の良性視神経炎があった。全例、頭部MRIで片側の大脳皮質が FLAIRで高信号となっており、それらは腫脹し、SPECTでの血流増加に合致した所見であった。髄液では、単核球優位の中等度の細胞数増多と軽度の蛋白上昇があったが、ミエリン塩基性蛋白の上昇はなかった。他の抗体は陰性で高用量のメチルプレドニゾロンが有効で、MRIでの病巣は消失した。再発はなかった。

頭部MRIで片側皮質の FLAIR高信号を伴う自己免疫性脳炎では、抗MOG抗体の測定が必要・・・というのは勉強になった。

⑦Anti-LGI1 encephalitis is strongly associated with HLA-DR7 and HLA-DRB4. (2016.12.27 published online)

悪性腫瘍非合併の抗LGI1抗体による脳炎患者 25名の HLAを調べたところ、HLA-DR7が 88% (コントロール群 19.6%)、HLA-DR4が 100% (コントロール群 46.5%) であった。著者らは、HLA-DR7や HLA-DR4を欠く抗LGI-1抗体脳炎では、悪性腫瘍の疑いがあるかもしれないとしている。

⑧Characteristics in limbic encephalitis with anti-adenylate kinase 5 autoantibodies. (2017.1.6 published online)

抗AK5抗体陽性脳炎 10例の纏め。平均年齢中央値 64歳 (57~80歳)、けいれん発作を伴わない前向性健忘、ときどき無力症 (asthenia) や気分障害の先行がある。癌との関連はない。全例、MRIで両側の海馬以上信号があった。髄液検査では、軽度の細胞数増多、IgG index上昇、オリゴクローナルバンド、タウ上昇 (Aβやリン酸化タウは正常) がみられた。1例を除き、免疫療法は効果がなく、高度な前向性健忘が残存した。2例では重度の認知機能低下が進行した。MRIでその後海馬萎縮がみられた。In vitroでは 抗AK5抗体の役割を同定することはできなかった。

高齢者の前向性健忘を伴う脳炎で、当初 FLAIRで海馬の異常信号があり、やがて萎縮するという、似たような症例の経験がある。この報告と異なっていたのは、てんかんを合併していたこと。昔働いていた病院なのだけど、この疾患だったのかどうか気にかかる。

⑨Efficacy, safety, and tolerability of lacosamide monotherapy versus controlled-release carbamazepine in patients with newly diagnosed epilepsy: a phase 3, randomised, double-blind, non-inferiority trial. (2016.11.24 published online)

新規抗てんかん薬ラコサミドの第三相試験。16歳以上の新規てんかん患者が対象。介入群はラコサミド (100→200 mg/day, 発作があれば max 600 mg/dayまで増量)、対照群はカルバマゼピン徐放錠 (200→400 mg/day, 発作があれば max 1200 mg/dayで増量)。主要エンドポイントは 6ヶ月連続で発作消失。6ヶ月の治療を継続できたのは、ラコサミド群 74% (327名)、カルバマゼピン徐放錠群 70% (308名) だった。6ヶ月間の発作抑制は、ラコサミド群 90%、カルバマゼピン徐放錠群 91%で、絶対リスク差 -1.3% (95%信頼区間 -5.5~2.8%)、だった。ラコサミドはカルバマゼピン徐放錠に非劣性だった。

有害事象の総数は両群でそれほど大きな違いはないが、ラコサミド群では浮動性めまいが多く、カルバマゼピン徐放錠では倦怠感、皮疹、傾眠、肝機能障害が多い傾向にあった。

副作用

⑩Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. (2016.11.7 published online)

妊婦への抗てんかん薬単剤療法の Cochrane reviewが公開されている。包含基準を満たした 50の臨床試験のうち、31試験で meta-analysisをおこなった。その結果、大奇形のリスクが最も低かったのはレベチラセタムとラモトリギンであった (キモの部分は “There was no increased risk for major malformation for lamotrigine (LTG). Gabapentin (GBP), levetiracetam (LEV), oxcarbazepine (OXC), primidone (PRM) or zonisamide (ZNS) were not associated with an increased risk, however, there were substantially fewer data for these medications.For AED comparisons, children exposed to VPA had the greatest risk of malformation (10.93%, 95% CI 8.91 to 13.13).”)。しかし、特異的な奇形についてのデータには乏しく、内科医はリスクと治療の有効性について、患者とよく話し合うべきである。(日本語要約)

薬剤選択について従来の結論と大きな違いはないが、こういう質の高い研究で示された意義は大きい。さまざまな抗てんかん薬の直接比較をおこなっているのだが、抗てんかん薬は種類が多く、比較には様々な組み合わせがあるため、解析を見ると Comparison 66までおこなっていて、大変な努力が必要な研究だと思った。

⑪Rhabdomyolysis Associated with Levetiracetam Administration. (2016.12.31 published online)

レベチラセタム静脈内投与後に横紋筋融解症をきたした 27歳女性の報告。レベチラセタム単剤で治療を始めた後に出現し、無症候性で血清 CKの最大値は 49539 U/lだった。これまでレベチラセタムに関連した横紋筋融解症は 4例報告されている。全例 13~29歳で、CKは 986~29136 U/lだった。4名中 3名では併用薬があり、単剤だった 1名の CKは 986 U/lだった。

よく使う薬剤なので、極めて稀ではあっても、知っておきたい副作用。

⑫Glucocorticoid-associated worsening in reversible cerebral vasoconstriction syndrome. (2017.1.17 published online)

可逆性脳血管攣縮症候群は、繰り返す雷鳴頭痛を呈し、約 1/3~1/2に虚血や出血を合併する。中枢神経原発血管炎 (primary angiitis of the CNS; PANCS) との鑑別を要する。mRS 3点を超えるアウトカム不良は 5~14%とされている。著者らは、後方視的に臨床的あるいは画像上の増悪をきたす要因を調べた。その結果、ステロイドを投与された患者の 37%で臨床的な悪化があった (ステロイド非投与では 5%)。また、臨床的悪化のあった患者で退院時の mRS 4-6の予後不良の割合は、ステロイド投与群で ステロイド投与群 47%、非投与群 17%だった。ベースラインの重症度で、ステロイド投与群が非投与群より軽症であったわけではなく (むしろベースラインの画像ではステロイド投与群の 35%が正常で、非投与群では全例異常があった)、ステロイド投与から症状増悪まで、ほとんどが 2日以内だった。SSRIで症状や画像上の悪化がみられたが、退院時の障害スコアへの影響はなかった。カルシウム拮抗薬やトリプタン製剤は、頭痛や増悪の予防に効果はなかった。

後方視的な研究だが、かなり説得力のある報告である。PANCSだった困るという理由で安易にステロイドを使ってしまうと、予後を悪化させる恐れがあるというのは、臨床医にとってジレンマとなるかもしれない。

⑬Genetic epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. (2017.1.5 published online)

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の遺伝子についての systematic reviewおよび meta-analysisをおこない、ヨーロッパ人とアジア人を比較している。ヨーロッパ人では C9orf72変異が多く、日本人では SOD1変異が多い。

それぞれの頻度については、図を見ると一目瞭然。

Genetic epidemiology of ALS

⑭Pain in amyotrophic lateral sclerosis. (2016.12.8 published online)

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) と疼痛についての総説。ALSでは様々なタイプの疼痛がある。頻度については研究によりばらつきが大きい。軽度のことが多いが、中等度以上の疼痛もみられる。メカニズムとしては、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、中枢性感作がある。治療法について、2013年のコクランレビューでは RCTなしとしている。著者らは、疼痛で用いる薬剤を次のように推奨している。

・神経障害性疼痛 (四肢)：Gabapentin (First line), Pregabalin (First line), 三環系抗うつ薬 (First line)

・筋痙攣 (下肢、手、腹部)：Quinine sulphate (First line), Gabapentin (Second line), Mexiletine (First line), Dronabinol (Second line), Levetiracetam (First line)

・痙性 (下肢)：Levetiracetam (First line), Baclofen髄注 (Second line)，Baclofen内服/tizanidine/dantrolene/benzodiazepines (NA)

・体動困難に起因する疼痛：NSAIDs and paracetamol (First line), Opioids (Second line), Cannabis (Second line)

・四肢の麻痺 (肩痛, 関節痛)：リドカイン・ステロイドの関節内注射 (First line)

ALSと疼痛のタイプ

ALSで疼痛を訴える患者さんはたまにいるので読んでみたけれど、やはりわかっていないことが多いみたい。治療薬としては NSAIDs/アセトアミノフェンもしくは神経障害性疼痛についての薬剤がメインになるというのは予想通り。

【後編】へ続く

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By migunosuke, 2017年1月26日 5:43 PM

「なぜ、無実の医師が逮捕されたのか: 医療事故裁判の歴史を変えた大野病院裁判 (安福謙二著、方丈社)」を読み終えました。

ここ数ヶ月で一番心に響いた本。熱い言葉がたくさん散りばめられていました。

私が都内の大学から福島県の病院に出張になっていたとき、大野病院事件は起こりました。当時はさまざまな医療系ブログが連日この事件を扱っていて、あの頃の独特な空気は今でも思い出します。加藤先生を救うための署名運動に、私も署名しました。

この事件は、ギリギリで頑張っていた医療従事者たちの心を折って、医療崩壊を顕在化させました。「たらい回し」報道が溢れたのも、この後です。

読んでいてどんどん引き込まれるドキュメントですが、現在の医療と司法制度の問題が、繰り返し深く考察されています。

本書を読むと、到底過失を問える案件ではないこと、医学に無知な検察が思い込み (患者家族に保険金が下りるようにという目的で作られた鑑定書に、医師に過失があったように記載する必要があり、それを元に医師に懲戒処分がくだったことなども影響したようでした) を押し通そうとして突っ走ったことがよくわかります。裁判では、検察の思い込みがことごとく論破されています。また、訴訟は勝つか負けるかを争うものであり、真実かどうかは関係ない、裁判に関係ない資料はたとえ真相究明に重要であっても無視される、ということがよく伝わってきました。

なお、先日、私は警察の取り調べを受けた病院関係者と話す機会がありましたが、「相手は何もわかっていないみたいでした。『これを聞かなくて良いの？』というのもあったけれど、聞かれなかったから答えませんでした」とのことでした。

この事件は医療関係者にとって大きな意味をもっています。是非、多くの人に読んで貰いたいです。被告側弁護人であった著者に、印税という形で感謝の気持ちを伝えたいという思いもあります。

最後に、いくつかメモしておきたい文章。

・だが、警察の拘束、監視下に何日も置かれ、非日常のなかで思いもつかないことを聞かれ続けると、頭の中を引っかき回されるような状態になる。相手がどういう意図や目的で聞いているのか、自分に不利なのか有利なのか、判断する力が奪われていく。答えても、自分が何を語っているのか判然としなくなってくる。その状態に人を追い込むことこそ、それが「日本における取調べ」であり、強制捜査 (逮捕、勾留) の目的の一つなのである。こんな取調べは、まともな先進国では許されない。しかし、これが、日本の刑事司法の現実である。(P17~18)

・年間の出産件数 224件！1年365日のなかで 224件のお産なら、一人で毎日のようにお産を扱っていることになる。1年365日オンコール状態だ。人間わざではない。毎日毎日、生死を分けるお産の現場に、1人で立ってきた。これは限界を越えている。医師の人権がここでも踏みにじられていた。心のどこかでカチンと小さな音がした。 (略) 懲戒処分を知って、しぼんでいた気持ちの風船が怒りでまた、ふくらみだした。気がついた時、私は電話を手に取っていた。やるしかない。(p25~26)

・会えた、加藤医師だ。傍聴の人々からなんともいえない押し殺した悲鳴があがった。佐藤教授は、加藤医師をじっと見たまま、滂沱の涙が流れるままのゆがんだ顔。医局の医師はみな、声を殺しすすり泣いている。加藤医師が法廷に進んでくると、「頑張れ」「みんながついているぞ」と、傍聴席から低い声があがった。(略) 帰り際、裁判所の廊下で、佐藤教授が語りかけた。「加藤先生をつれていった看守が、先生の弁論にもらい泣きしていましたよ」「えーっ」私は驚いた。加藤医師を退廷させる時に、さりげなく拘束を緩めて、加藤医師が振り返ることを許したあの人だろうか。「あれだけ理路整然と言っても、まだ、わかってもらえないどころか、まったく反応しない。裁判所は最初から勾留を認める、って決めていたんでしょうけれどね。裁判とは怖いものだねぇ。私は今日、身にしみてわかりました」と佐藤教授は唇を噛み締め、下を向かれた。よほど悔しい思いなのだろう。(p108~112)

・この母親の死を無駄にしない方法は、裁判ではない。調査、検証による徹底した究明、それにもとづいた再発防止の徹底しかない。いつまで、「医師逮捕」に象徴される愚かしい制度を続けるんだ。怒りすら沸き起こってくる。(P239)

・私の担当医であった若い医師がある時、「逮捕されないためにはどうすればいいですか」と聞いてきた。その真剣な目つきに、返す言葉を失った。要するに業務上過失致死罪によって逮捕されないためには、どのような注意をし、対応したならばよいのかと言う質問だった。同じ業務上過失致死罪に問われる業務の一つで言えば、自動車などの運転業務であれば、逮捕されない方法は、弁護士に聞くまでもなく、ほぼ誰にでも明らかなのではないだろうか。(略) しかし、これが、医療現場における医療者の場合は、そのようなわかりやすい方法はない。何故ならば、大野病院判決が述べた通り「医療行為が身体に対する侵襲行為を伴うものである以上、患者の生命や身体に対する危険性があることは自明であるし、そもそも医療行為の結果を正確に予測することは困難である。過失なき医療行為をもってしても避けられなかった結果 (死) と言わざるを得ない」のである。にもかかわらず、大野病院事件では逮捕された。要するに逮捕される理由が見当たらない。言い換えれば、逮捕されない方法が見当たらない。単に、結果の責任を問われただけである。しかもその結果は、過失なき診療行為をもってもたらされた。(P269~270)

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By migunosuke, 2017年1月9日 5:30 PM

2017年1月5日の抄読会で、心房の線維化についての論文を読みました。2016年12月31日のブログで簡単に紹介した論文です。

心臓の植え込み式レコーダーの普及とともに、心原性脳塞栓症と思われる症例の前に、必ずしも心房細動が先行していないことがわかってきました。どうやら、心房細動がなくても、心原性脳塞栓症を発症することがあるようなのです。

著者らは、心臓MRIの知見を元に、それが心房の線維化によるものではないかと考察しています。つまり、心房の線維化が、心房細動を引き起こすこともあれば、心房細動を介さずに直接脳梗塞の原因になることもあるというのです。

私は、これまで「心房細動→血栓形成→心原性脳塞栓症」というのが主な流れだと思っていたので、非常に驚きました。

論文を要約した資料を下記に貼っておきます。

New perspectives on atrial fibrillation and stroke.

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By migunosuke, 2016年12月31日 4:35 PM

12月中旬の講演、12月25日のガイドライン作成会議に向けた資料作りなどでバタバタしており、またもや纏めて論文チェックする羽目に。例によって備忘録です。チェックした論文はこうしてどこかに書いておかないと、「○○みたいな雰囲気の論文読んだ気がしたけれど、なんだっけ」と後日モヤモヤした気分を味わうことになります。他の同業者は、その辺どうしているんでしょうかねぇ・・・。

何とか年内に終わらせたくて、当直明けの睡魔と戦いながら 1日で読んで纏めたので、今回もちょっと雑です。

・Association of Albumin Levels With Outcome in Intravenous Immunoglobulin-Treated Guillain-Barré Syndrome. (2016.12.27 published online)

Guillain-Barre症候群で免疫グロブリン大量療法 (IVIg) 後に低アルブミン血症である場合、重篤で機能予後も良くないのかもしれない。主な理由として、代謝の亢進、産生低下、血管低下性の亢進が挙げられる。免疫グロブリンによる直接作用も考えられるが、IVIgによる IgGの増加とアルブミン低下に相関はなく、どの程度の影響しているかは不明。

GBSとアルブミン

・Guillain-Barré syndrome after surgical procedures. (2016.11.23 published online)

Guillain-Barre症候群 208名のうち、外科手術後 8 週間以内に発症したのは 31名 (15%) であった。術後 Guillain-Barre症候群の初発症状の中央値は、術後 19日であった。手術は胃腸、心臓、整形外科手術が多かった。術後 Guillain-Barre症候群では、悪性腫瘍の合併 (61%)、自己免疫疾患 (29%) が多かった。

・Autoimmune choreas (2016.12.1 published online)

表1に後天性の舞踏病の原因一覧が纏まっている。個人的には、高血糖/低血糖、脳血管障害で多い印象だが、感染後の原因不明の舞踏病で困ったことがあり、その時にこういう手元にあったら良かったと思った。

・Autopsy validation of 123I-FP-CIT dopaminergic neuroimaging for the diagnosis of DLB. (2016.12.9 published online)

レビー小体型認知症 (DLB) において、ドパミン作動性ニューロンを SPECTで評価。Reference standardには剖検を用いた。SPECTの感度 80%, 特異度 92%だった (臨床診断の感度 87%, 特異度 72%)。DLBの 10%は SPECTで正常だった。

・Bortezomib for treatment of therapy-refractory anti-NMDA receptor encephalitis. (2016.12.21 published online)

2016年8月のブログ記事で、抗NMDA受容体抗体脳炎で bortezomibが奏功した 2例を報告した JAMA Neurology論文を紹介した。今回は、Neurology誌より、5例中 4例で臨床的効果があったとの報告。将来的に、有力な治療オプションとなるような予感。RCTが望まれる。

・Causes of progressive cerebellar ataxia: prospective evaluation of 1500 patients. (2016.12.13 published online)

進行性の小脳失調 1500例の内訳。かなり人種差があるように思うけれど、どのような疾患を考えなければいけないか参考になる。孤発性が 80%を占めた。孤発性のうちGluten ataxiaが 25%、特発性が 24%であった。

進行性小脳失調の原因内訳

・Cerebellar Ataxia and Hearing Impairment. (2016.12.5 published online)

症例問題。解答はクロイツフェルト・ヤコブ病 (CJD)。診断のための検査精度 (感度/特異度) は髄液 14-3-3蛋白 92%/80%, 脳波での PSD 67%/86%, MRIでの拡散強調像 83~92%/87~95%とされている。ポイントは、古典型で特に特発性小脳失調が初発症状の場合、これらが陰性である場合があり、場合によっては全て陰性ということもあること。

・Study Suggests Alzheimer and Parkinson Disease Are Not Transmitted Through Blood Transfusion. (2016.12.21 published online)

アルツハイマー病やパーキンソン病の原因蛋白質が伝播するというプリオン仮説というのが知られているが、輸血で伝播することはどうやらないようだ。

・Chemoprevention of colorectal cancer in individuals with previous colorectal neoplasia: systematic review and network meta-analysis (2016.12.5 published online)

大腸癌 (colorectal neoplasia) 既往患者の再発予防についての systematic review & network meta-analysis。アスピリン以外の NSAIDsの効果が最も高いが、安全性と効果のバランスという意味では、アスピリンが良いようだ。

大腸がん予防

・Coagulation Testing in Acute Ischemic Stroke Patients Taking Non-Vitamin K Antagonist OralAnticoagulants. (2016.11.29 published online)

NOACｓは、薬剤による凝固への影響を直接測定することが難しく、その結果として血栓溶解療法が回避されることが多いという論文。

・Direct comparison of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban for effectiveness and safety in non-valvular atrial fibrillation. (2016.9.28 published online)

2016年11月23日のブログ記事で、高齢者を対象として、非弁膜症性心房細動にダビガトラン (150 mgを 1日 2回) を使用した場合とリバロキサバン (20 mgを 1日 1回) を使用した場合を比較したコホート研究について紹介した。Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixabanの直接比較をしたコホート研究も出ていたようだ。

いずれも、非弁膜症性心房細動における脳卒中ないし全身性塞栓症に有意差はなし。重大な出血について、apixabanは dabigatran (HR 0.50), rivaroxaban (HR 0.39) より少なかった。Rivaroxabanは dabigatranより重大な出血 (HR 1.30) と頭蓋内出血 (HR 1.79) が多かった。

リバロキサバンにとって辛いデータが次々と出ているようだ。

・New perspectives on atrial fibrillation and stroke. (2016.8.24 published online)

2014年の NEJMに、心臓植え込み式レコーダーやイベントトリガー式記録装置による長期間記録で心房細動の検出頻度が高まるという論文が 2報同時に発表されたのは記憶に新しい。

こうしたモニタリングにより、脳塞栓症を発症したとき、必ずしも心房細動が先行していないことがわかってきた。

最近の研究では、どうやら左房の線維化が影響しているらしい。

・Stroke paradox with SGLT-2 inhibitors: play of chance or a viscosity-mediated reality? (2016.11.28 published online)

糖尿病治療薬 SGLT-2阻害薬で脳卒中のリスクが高まる可能性が指摘されている。SGLT-2阻害薬によるヘマトクリット上昇、ひいては血液の粘性亢進との関連が示唆される。

・Differentiating lower motor neuron syndromes. (2016.12.21 published online)

下位ニューロン症候群の鑑別。

lower-motor-neuron-syndrome

・Ensuring Staff Safety When Treating Potentially Violent Patients. (2016.12.27 published online)

暴力を振るう可能性のある患者を治療する際、どのようにスタッフの安全性を確保するのかという総説。

・First-in-human assessment of PRX002, an anti-α-synuclein monoclonal antibody, in healthy volunteers. (2016.11.25 published online)

Parkinson病を代表として、さまざまな神経変性疾患の原因となる α-synucleinへのモノクローナル抗体 PRX002。健常人を対象とした第一相試験で、安全性、忍容性は良好だった。

・α-Synuclein binds to TOM20 and inhibits mitochondrial protein import in Parkinson’s disease. (2016.6.8 published online)

パーキンソン病の病因研究。α-synucleinはミトコンドリア外膜蛋白の TOM20と相互作用し、結果としてミトコンドリアの機能不全を起こすようだ。

・Hypothermia for Neuroprotection in Convulsive Status Epilepticus. (2016.12.22 published online)

てんかん痙攣重積で、脳保護効果を期待して低体温療法を追加してもメリットはないようだ。

・New-Onset Seizure in Adults and Adolescents (2016.12.27 published online)

新規発症のてんかん発作についての総説。基本的な事項がよく纏まっている。

・Incidence and Etiologies of Acquired Third Nerve Palsy Using a Population-Based Method. (2016.11.17 published online)

動眼神経麻痺の原因にどのような疾患があるか。微小循環障害が多いけれど、その他にも年齢によって様々な疾患を考える必要がある。

動眼神経麻痺

・Myasthenia Gravis (2016.12.29 published online)

NEJM誌に掲載された重症筋無力症の総説。特に真新しいことがあるわけではないけれど、網羅的でよく纏まっている。心筋炎は最近経験したので、とても参考になった。

“Myocarditis is rare but occurs with an increased frequency in patients with myasthenia gravis, as indicated by numerous single case series and reports. However, myasthenia-related clinical heart disease and heart dysfunction are very rare. In population-based studies, myasthenia gravis has not been associated with an increase in mortality related to heart disease. Functional imaging studies have shown minor and subclinical dysfunction. Myocarditis in myasthenia gravis is associated with Kv1.4 muscle antibodies. Antibodies against acetylcholine receptor, muscle-specific kinase, and LRP4 do not crossreact with heart muscle, in contrast to nonjunctional antibodies against Kv1.4, titin, and ryanodine receptor.”

神経内科医は知識の整理に読んでおくべき総説だと思う。

・Osteoporosis and Fracture Risk Evaluation and Management. (2016.12.12 published online)

骨粗鬆症と骨折予防についての総説。キモは “Adequate calcium, vitamin D, and exercise involving weight-bearing and resistance are important for bone health at any age and likely contribute to the effectiveness of medications to reduce fracture risk. The Institute of Medicine (now the National Academy of Medicine) recommends calcium intake of 1000 to 1200 mg/d, ideally from foods; calcium supplements may be needed for patients whose diets do not supply sufficient calcium. For vitamin D, 600 to 800 IU/d is recommended for public health purposes, but a supplement of 1000 to 2000 IU/d is reasonable for those at increased risk of osteoporosis; serum 25-hydroxyvitamin D levels higher than 30 ng/mL (to convert to nmol/L, multiply by 2.496) may be the appropriate target in such patients. Walking (or a weight-bearing “walking equivalent” such as treadmill or elliptical) for 30 to 40 minutes at least 3 times per week is ideal (5 sessions per week of aerobic activity is recommended for cardiovascular fitness; additional sessions, if needed could be non–weight bearing, such as swimming or cycling).” で、きちんとビタミンDとカルシウムの補充をし、運動と体重のコントロールをした上で、ハイリスク症例でビスホスホネートなどを考えましょうという点。

・Ring-enhancing spinal cord lesions in neuromyelitis optica spectrum disorders. (2016.12.2 published online)

視神経脊髄炎関連疾患 (NMOSD) の脊髄病変では、約1/3にリング状造影効果がみられ、多発性硬化症を除く、他の脊椎疾患との鑑別に有用である。Figure 4の画像所見が勉強になる。A:頸椎症、B：サルコイドーシス、C：dural AVF、D：脊髄梗塞、E：傍腫瘍性ミエロパチー、F：多発性硬化症 (NMOSDの ring enhancementは Fig.2)

脊髄画像

・Safety and pain in electrodiagnostic studies. (2016.9.28 published online)

電気生理診断の安全性と疼痛について。針筋電図の疼痛緩和に局所麻酔薬の塗布はあまり意味がないそう。冷却スプレーは効果があるが筋電図所見に影響を与える可能性がある。

一時期、傍脊柱筋の針筋電図で出血を問題視した論文が話題になったが、追試では問題なかったそう。

神経伝導検査は、経皮ペーシングしているとき以外は問題ないとのこと。

電気生理検査の安全性

・ドイツ科学機構連合とエルゼビア社の交渉が決裂

ドイツの60以上の主要な研究機関は、2017年1月1日からエルゼビア社の出版する雑誌フルテキストへのアクセスができなくなるようだ。

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By migunosuke, 2016年11月23日 7:12 PM

【前編】より

・A genome-wide association study in multiple system atrophy (2016.11.1 published online)

多系統萎縮症 918名の GWAS解析の結果、疾患と関連した遺伝子座を見つけることはできませんでした。著者らも書いている通り、サンプルサイズが小さすぎたのではないかという気がします。ただし、FBXO47, ELOVL7, EDN1, MAPTは有意差はなかったものの、「怪しい」結果でした。

・CoQ10 in progressive supranuclear palsy (2016.8.2 published online)

多系統萎縮症と CoQ10の関連を調べた研究は本邦からいくつかあるようですが (①, ②) 、著者らは進行性核上性麻痺に対して CoQ10を投与する RCTを行いました。しかし、CoQ10群は進行抑制効果 (12ヶ月後の PSPRSと UPDRSの変化) を示せませんでした。

・Diagnostic criteria for Susac syndrome (2016.10.25 published online)

Susac症候群は、脳や内耳や網膜の動脈に自己免疫が介在する障害がおきる疾患で、脳症、局所神経症状、頭痛、聴覚障害、網膜動脈分枝閉塞症などがみられます。今回、診断基準が発表されました。

Susac症候群診断基準

・Efficacy and safety of rituximab therapy in neuromyelitis optica spectrum disorders (2016.11.1 published online)

リツキシマブは視神経脊髄炎関連疾患に対して有効であることはコンセンサスが得られていますが、今回 46の研究、438名の患者を統合したメタアナリシスが発表されました。リツキシマブは年間再発率を 0.79 (95%CI, -1.08~-0.49)、EDSSを 0.64 (95%CI, -1.18~-0.10) 減少しました。有害事象は 26%にみられ、注射関連 (10.3%)、感染症 (9.1%)、白血病 (4.6%), PRES (0.5%) であり、7名 (1.6%) が死亡しました。著者らは、リツキシマブを第一選択薬とする上で、安全性に警鐘を鳴らしています。

・Rituximab for treating multiple sclerosis: Off-label but on target (2016.10.19 published online)

多発性硬化症に対するリツキシマブについての後ろ向きコホート研究。治療期間の平均再発率は、 0.044 (再発寛解型)、0.038 (二次性進行型)、0.015 (一次性進行型) でした。造影病変は 4.6%にみられました (ベースラインでは 26.2%)。進行性多巣性白質脳症を発症した患者はいませんでした。

・New Draft MS Treatment Guidelines in US and Europe

ヨーロッパと米国で、それぞれ多発性硬化症のガイドラインが更新されるようです。その草案が公開されています。

・Extra-autonomic manifestations in autoimmune autonomic ganglionopathy: a Japanese survey (2016.11.11 published online)

自己免疫性自律神経節障害 (AAG) は、84%で自律神経以外の症状が見られるという熊本大学からの報告。中枢神経病変 (精神症状), 感覚障害、内分泌疾患、自己免疫疾患 (シェーグレン症候群など)、腫瘍 (卵巣腫瘍など) などを合併しうるそうです。

・Lessons in uncertainty and humility – clinical trials involving hypertension (2016.11.3 published online)

高血圧患者に対する降圧療法の臨床研究をまとめた総説です。それがどのようにガイドラインに影響を与えてきたかが図によくまとまっています。降圧目標はガイドラインによって少しずつ異なりますが、ある範囲内でおさまっているというのが、よくわかります。

Trials-influencing-blood-pressure-thresholds

・Management of acute and recurrent gout: a clinical practice guideline from the American College of Physicians (2016.11.1 published online)

痛風発作の治療ガイドラインが米国内科学会から出ました。推奨文は次のとおりです。

Recommendation 1: ACP recommends that clinicians choose corticosteroids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), or colchicine to treat patients with acute gout. (Grade: strong recommendation, high-quality evidence).

Recommendation 2: ACP recommends that clinicians use low-dose colchicine when using colchicine to treat acute gout. (Grade: strong recommendation, moderate-quality evidence).

Recommendation 3: ACP recommends against initiating long-term urate-lowering therapy in most patients after a first gout attack or in patients with infrequent attacks. (Grade: strong recommendation, moderate-quality evidence).

Recommendation 4: ACP recommends that clinicians discuss benefits, harms, costs, and individual preferences with patients before initiating urate-lowering therapy, including concomitant prophylaxis, in patients with recurrent gout attacks. (Grade: strong recommendation, moderate-quality evidence).

痛風治療

・More on biotin treatment mimicking Graves’ disease (2016.10.27 published online)

ビオチンの投与は、streptavidin-biotin immunoassayで行われる種々のホルモン検査やビタミン B12などに検査値に影響を与えることがあるので、検査 72時間前には内服をやめるべきだという論文です。ネットで調べると、ビオチンは美容のためのサプリメントでも販売されているようですが、多くは 3~5 mgの製剤で、この研究で表になっているのは検査数時間前に 300 mg内服したものなので、治療で大量投与したのでなければあまり心配しなくても良いのかなと思いました。

・Novel HSPB1 mutation causes both motor neuronopathy and distal myopathy (2016.10.31 published online)

Motor neuronopathyと遠位型ミオパチーを合併した家系の報告。非常に珍しい表現型ですね。遺伝子検査で、HSPB1 c.387C>G変異が検出されたそうです。なお、遠位型ミオパチーを起こす DES, CRYAB, MYOT, LBD3, TTN, VCP, FKRP, GNEなどの変異はなかったそうです。鑑別疾患が論文中に挙げられていないので、そのくらい稀なことなのかもしれませんが、どこかでこうした患者をみかけたら、この遺伝子変異が頭に浮かぶようにしておきたいと思いました。

・Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study (2016.9.28 published online)

NSAIDsが心不全に与える影響についての臨床研究です。14日以内の使用は半年以上前に使用した場合に比べ、心不全での入院を 19%増やすという結果でした。心不全リスクを増やした薬剤は、7種類の NSAIDs (diclofenac, ibuprofen, indomethacin, ketorolac, naproxen, nimesulide, piroxicam) と 2種類の COX2阻害薬 (etoricoxib, rofecovib) で、celecoxibでは増えませんでした。

NSAIDsは腎機能のマイナスの影響を与えるので、心不全を悪化させるというのは感覚的に理解できます。

・Optic neuropathy associated with systemic sarcoidosis (2016.8.2 published online)

サルコイドーシスの視神経障害についての研究です。2つの臨床的サブタイプがあり、多くは視神経炎に似た亜急性視神経障害で、残りの 17%はそれよりゆっくり進む視神経障害です。31%は両側性です。眼球内の炎症が、36%に見られます。疼痛は 27%にしかありません。視神経周囲炎や視交叉浸潤が稀にみられます。MRIでは視神経病変が 75%にみられ、31%では炎症の周囲への波及がみられます。ステロイドは視神経障害には効果がありますが、腫瘤性病変にはそうではありません。視覚症状の再発は 25%でみられますが、予後不良因子ではありません。

・Promotion of the Unfolding Protein Response in Orexin/Dynorphin Neurons in Sudden Infant Death Syndrome (SIDS): Elevated pPERK and ATF4 Expression (2016.10.29 published online)

乳幼児突然死症候群の原因として、2015年夏頃からオレキシンの異常が指摘されています。今回の研究では、pPERKの凝集がオレキシンの翻訳低下を含め、脳幹での様々な神経機能の低下を引き起こすのではないかと著者らは述べています。

・Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified by the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) April – June 2016

2016年4~6月に FDAが安全性について監視リストに入れた薬剤の一覧です。神経内科医が日常診療で使う薬だと、抗うつ薬のたこつぼ型心筋症、インターフェロンβの 薬剤性ループス、DPP-4阻害薬の類天疱瘡、第１・２世代抗ヒスタミン薬のけいれん、スタチン (HMG-CoA reductase inhibitors) の間質性肺炎、ジメチルフマル酸徐放錠の薬剤性肝障害あたりでしょうか。

・All scientific papers to be free by 2020 under EU proposals

EUは、2020年までに全ての科学論文に無料アクセスできるようになるべきだとしています。実現するかどうかはわからないですが、そうであれば嬉しいですね。

・Levetiracetam vs. brivaracetam for adults with refractory focal seizures: A meta-analysis and indirect comparison (2016.5.16 published online)

レベチラセタムはブリバラセタムと比べて効果に有意差はないけれど、浮動性めまいが少し少ないかもしれないという meta-analysisです。ただし、非直接比較という limitationがあります。

・Prevalence of Pulmonary Embolism among Patients Hospitalized for Syncope (2016.10.20 published online)

失神で入院になった患者のうち、17.3%に肺塞栓症がみつかったというコホート研究。

コレだけ聞くと凄いインパクトではありますが、失神は神経調節性などの原因が多く、通常は帰宅させますよね。注意すべき疾患の中で頻度が高いのが不整脈やてんかん、稀だけど怖いのが肺塞栓症、くも膜下出血、大動脈解離などだと思います。入院になったというのはよほどのことなので、その辺を割引いて解釈する必要がありそうです。

・Remission of follicular lymphoma after treatment for hepatitis C virus infection (2016.10.27 published online)

C型肝炎を合併した濾胞性リンパ腫の患者に、sofosbuvirと ribabirinを用いた C型肝炎の治療をしたら、リンパ腫まで消えてしまったという凄い報告。”C型肝炎を対象とした B細胞リンパ腫” 患者を対象とした臨床試験が待たれます。

・HCV Drug Warning (2016.11.15 published online)

FDAは、C型肝炎に使用される直接作用型抗ウイルス薬について、B型肝炎ウイルスの再活性化を起こすことがあることを添付文書に枠組みの警告文で記すことを求めまる見込みです。

2013年から 2016年までの 31ヶ月で、そのような症例は 24名報告され、2名死亡し、1名は肝移植を余儀なくされました。

・Statin use for the primary prevention of cardiovascular disease in adults: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement (2016.11.15 published online)

USPSTFが、スタチンを心血管疾患の一次予防に用いるためのガイドラインを発表しました。危険因子、10年間の心血管疾患発症リスク 10%を判断材料にするようです。なお、10年間の心血管疾患の発症リスクは、ツール (http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator/) を用いて判断します。

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・Community acquired pneumonia incidence before and after proton pump inhibitor prescription: population based study (2016.11.15 published online)

プロトンポンプ阻害薬 (PPI) が、慢性/急性腎臓病、急性間質性腎炎、低マグネシウム血症、クロストリジウム腸炎、市中肺炎、骨折のリスクを高めるという報告が、近年相次いでいます。このブログでも 2016年2月20日に紹介しました。PPIによる市中肺炎の増加は薬剤のせいではなく、交絡因子によるものだったという研究結果が、British medical journalより報告されました。著者らは、PPI内服群の方が、併存疾患や逆流性食道炎の重症度などの点で、もともと肺炎を発症しやすい集団だったので、肺炎が増えているようにみえたのだろうと考察しています。

・CHCHD10 mutations and motor neuron disease: the distribution in Finnish patients (2016.11.3 published online)

種々の神経疾患やミトコンドリア病のコホート研究に参加した患者を対象として、CHCHD10変異を調べたフィンランドの研究です。

筋萎縮性側索硬化症、ミトコンドリア病 (筋症)、前頭側頭葉変性症、Charcot-Marie-Tooth病2型 (CMT2)、脊髄性筋萎縮症 Jokela型 (SMA Jokela type; SMAJ, 有痛性筋痙攣、線維束性収縮、腱反射低下~消失、CK上昇、手の振戦が特徴) などで CHCHD10変異がみつかりました。CHCHD10変異の中で特に疾患の原因になっている可能性が高いと考えられたのが、c.176C>T (p.S59L) と c.172G>C (p.G58R) 変異でおこるミトコンドリア病と、c197G>T (p.G66V) 変異でおこる SMAJ (過去には CMT2の報告もあり) でした。

CHCHD10は論文の表現では “part of mitochondrial mitochondrial contact site and cristae organizing system (MICOS) complex” となっており、ミトコンドリアに関連した複合体を構成する蛋白質の一つのようですが、変異部位によってミトコンドリア病になったり、SMAの特殊なタイプになったりするのが興味深いと思いました。

・Treatment dilemmas in Guillain-Barre syndrome (2016.11.11 published online)

Guillain-Barre症候群におけるジレンマとして、いつ治療すればよいのか、血漿交換と IVIgのどちらを用いるべきか、追加治療は必要あるのか・・・などが挙げられ、それに対するエビデンスの纏めと推奨が記された総説です。Table 5が纏まっています。

Summary-of-treatment-dilemmas in GBS and recommendations

・【再発又は難治性の慢性リンパ性白血病対象】「イムブルビカカプセル」（イブルチニブ）薬価収載について

形質細胞疾患に合併する末梢神経障害として、POEMS症候群、原発性マクログロブリン血症 (Waldenstrom macroglobulinemia), 多発性骨髄腫、軽鎖アミロイドーシスが知られています。そのなかでも、原発性マクログロブリン血症は、約 90%の症例に MYD88 L265P変異があることが 2012年に報告されるなど、研究の進歩が著しいです。2015年に New England Journal of Medicineに掲載された報告では、MYD88に結合する BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase) の阻害薬である Ibrutinibを用いると、MYD88 L265P変異のある症例ではほぼ 100%治療効果がありました。同年 Blood誌に掲載された総説では、原発性マクログロブリンへの第一選択薬として Ibrutinibを推しています (とはいって、2015年の New England Journal of Medicine論文の著者がその総説を書いているのですが・・・)。Ibrutinibは国内において、慢性リンパ性白血病を対象に薬価収載された (2016年5月) らしく、原発性マクログロブリン血症も早く保険適用になると良いなぁと思いました。

・Thymoma associated with autoimmune diseases: 85 cases and literature review (2015.9.25)

胸腺腫に合併した自己免疫疾患のケースシリーズです。胸腺腫がある症例の 55%に自己免疫疾患が合併しており、重症筋無力症が多かったものの、橋本病、Isaacs症候群、Morvan症候群、赤芽球癆、全身性エリテマトーデス、扁平苔癬、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、Good症候群、天疱瘡、自己免疫性肝炎、Graves病、辺縁系脳炎、炎症性筋疾患も少数例ながらありました。

胸腺腫と自己免疫疾患といえば、昔読んだ “The Spectrum of Diseases Associated With ThymomaCoincidence or Syndrome?” という論文がとても印象に残っています。

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