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By migunosuke, 2013年5月7日 7:07 AM

Annals of Neurology誌をチェックしていたら、慢性炎症性脱髄性多発神経炎 (Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; CIDP) について面白そうな論文が載っていました。

Antibodies to contactin-1 in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.

Ann Neurol. 2013 Mar;73(3):370-80. doi: 10.1002/ana.23794. Epub 2012 Dec 31.

Querol L, Nogales-Gadea G, Rojas-Garcia R, Martinez-Hernandez E, Diaz-Manera J, Suárez-Calvet X, Navas M, Araque J, Gallardo E, Isabel Illa.
Source

Neuromuscular Diseases Unit, Neurology Department, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autónoma de Barcelona, Barcelona; Centro Investigación Biomédica en Red para Enfermedades Neurodegenerativas, Madrid, Spain.

Abstract

OBJECTIVE:

Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) is a frequent autoimmune neuropathy with a heterogeneous clinical spectrum. Clinical and experimental evidence suggests that autoantibodies may be involved in its pathogenesis, but the target antigens are unknown. Axoglial junction proteins have been proposed as candidate antigens. We examined the reactivity of CIDP patients’ sera against neuronal antigens and used immunoprecipitation for antigen unraveling.

METHODS:

Primary cultures of hippocampal neurons were used to select patients’ sera that showed robust reactivity with the cell surface of neurons. The identity of the antigens was established by immunoprecipitation and mass spectrometry, and subsequently confirmed with cell-based assays, immunohistochemistry with teased rat sciatic nerve, and immunoabsorption experiments.

RESULTS:

Four of 46 sera from patients with CIDP reacted strongly against hippocampal neurons (8.6%) and paranodal structures on peripheral nerve. Two patients’ sera precipitated contactin-1 (CNTN1), and 1 precipitated both CNTN1 and contactin-associated protein 1 (CASPR1). Reactivity against CNTN1 was confirmed in 2 cases, whereas the third reacted only when CNTN1 and CASPR1 were cotransfected. No other CIDP patient or any of the 104 controls with other neurological diseases tested positive. All 3 patients shared common clinical features, including advanced age, predominantly motor involvement, aggressive symptom onset, early axonal involvement, and poor response to intravenous immunoglobulin.

INTERPRETATION:

Antibodies against the CNTN1/CASPR1 complex occur in a subset of patients with CIDP who share common clinical features. The finding of this biomarker may help to explain the symptoms of these patients and the heterogeneous response to therapy in CIDP.

CIDPでは (時に Guillain-Barre症候群でも)、ミエリン蛋白である myelin protein zero, myelin protein 2, myelin protein 22などに対する抗体が検出されることが報告されています。近年では CIDPや Guillain-Barre症候群のターゲット抗原として gliomedi, neurofascin (NF186), NrCAM, contactin1 (CTCN1) が注目されているようです。今回報告されたのは CNTN1あるいはCNTN1/contactin-associated protein (CASPR1) 複合体に対する抗体です。

CNTN1と CASPR1は中枢及び末梢神経系の髄鞘化に重要な役割を担っています。これらの軸索蛋白は通常複合体として発現し、髄鞘化線維のパラノード・ループにおいて軸索膠接合部 (septate-like axoglial junctions) を形成します。

著者らは 46名の CIDP患者、対照群として 14名の健常コントロール、90名の他の神経疾患 (48名の Guillain-Barre症候群, 23名の運動ニューロン疾患, 10名の Miller-Fisher症候群, 8名の慢性失調性ニューロパチー, 1名の CASPR2抗体陽性ミューロミオトニア) を調べました。スクリーニングとして患者血清と海馬ニューロンと反応させてみたところ、CIDP患者 46名のうち 4名の血清が海馬ニューロンに強く反応しました。免疫沈降法では、その 4名のうち 3名で CNTN1を示す 100~150 kDaのバンドが得られました。Cell-based assayでは、3名のうち 2名の患者で CNTN1 IgG抗体が陽性でした。また残り 1名の患者の血清はCNTN1, CASPR1単独とは反応しませんでしたが、CNTN1/CASPR1複合体に反応しました。3名の血清はいずれも CASPR2発現細胞とは反応しませんでした。また、CIDP群及び 対照群の中で CNTN1 (もしくは CNTN1/CASPR1) 抗体陽性だったのはこの 3名だけでした。

これら 3名の患者には共通する臨床的な特徴がありました。すなわち、高齢、運動神経の障害優位、発症症状がアグレッシブ、早期からの軸索障害、免疫グロブリン大量療法に反応不良といった特徴でした。

 今回の論文は、ごく一部の症例であるとはいえ、CIDPにおいて抗体の種類と臨床像の関連を明らかにしたことが興味深いと思いました。同じく免疫介在性の末梢神経障害である Guillain-Barre症候群だと、検出される抗ガングリオシド抗体の種類によって臨床像にある程度違いがあると言われていますが、それと似ていますね。また、末梢神経に存在する蛋白複合体に対する抗体が出現し得るという点も、 (抗ガングリオシド複合体抗体が出現し得る) Guillain-Barre症候群と似ていて面白いと思いました。このように臨床的な特徴が明らかになることで、将来治療に結びつくとよいですね。 

「神経系の病気を取り扱う科としては，神経内科のほかに，脳神経外科，整形外科，そして精神医学があり，多くの神経系疾患は，これらのうちの複数の科における共通の診療対象である。しかし，筋肉疾患と末梢神経障害とは，それらのほとんどが神経内科の独壇場である」という言葉を最近目にして、これらの疾患の知識のアップデートをしておかないといけないと思うこの頃です。

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By migunosuke, 2013年5月4日 6:48 PM

Archives of Neurology誌、2013年2月25日 (published online) の論文を読んで、これは恐いと思いました。

False-Positive Transient Ischemic Attack Due to Intraocular Lesion

Leonard L. L. Yeo, MRCP; Jonathan J. Y. Ong, MRCP; Vijay K. Sharma, MD, RVT

JAMA Neurol. 2013;70(4):519. doi:10.1001/jamaneurol.2013.615.

Published online February 25, 2013

A 70-year-old man, taking regular medications for hypertension and hypercholesterolemia, presented with a 3-week history of recurrent transient episodes of flashes of light and blurred vision in the left eye. Initial episodes lasted about 10 minutes each and often cleared like a “rising curtain.” Results of neurologic examination and computerized tomography of the brain were unremarkable. Vascular evaluation revealed occlusion of the right internal carotid artery. He was diagnosed as having transient ischemic attacks and commenced taking aspirin and statins.

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By migunosuke, 2013年5月3日 7:58 AM

2013年4月25日の New England Journal of Medicine (NEJM) 誌に多発性硬化症の新規治療薬 BC-12 (フマル酸ジメチル) について懸念すべき 2例が報告されました。いずれもフマル酸内服中に進行性多巣性白質脳症 (progressive multifocal encephalopathy; PML) を発症しています。

PML in a Patient Treated with Fumaric Acid

74歳の女性が、乾癬治療のためフマル酸 (dimethyl fumarate <120 mg, monoethyl fumarate <95 mg) を 2007~2010年まで内服しました。2010年7月に感覚性失語が出現し、脳生検が行われました。髄液及び脳組織両者で JC-virus PCRが陽性でした。採血では grade 3のリンパ球減少がありました。骨髄穿刺では骨髄異形成症候群など血液疾患を疑わせる所見はありませんでした。2010年8月にフマル酸を中止し、mefloquineと mirtazapineが開始されました。免疫再構築症候群 (immune reconstitution inflammatory syndrome; IRIS) による一時的な臨床所見の悪化があり、methylprednisolone 500 mg 5日間を投与しました。状態は改善し、髄液及び血清 JC-virusは陰転化したものの、感覚性失語は残存しました。

PML in a Patient Treated with Dimethyl Fumarate from a Compounding Pharmacy

2012年5月に 42歳の女性が、進行性の右片麻痺を発症しました。患者は 9月に多発性硬化症を疑われ、ステロイドパルス療法を受けましたが、効果はありませんでした (その後、論文著者を second opinionとして受診)。彼女には乾癬の既往があり、2007年から Psorinovo 420 mg (腸溶剤徐放錠, dimethyl fumarateと グルコン酸銅を含有) を投与されていました頭部 MRI所見は PMLを示唆するもので、髄液 JC-virus陽性でした。採血ではリンパ球 200/ul とリンパ球減少がありました。血清学的に HIV陰性でした。PMLと診断し、Psorinovoの内服を中止し、mefloquineと mirtazapineで治療が行われました。免疫再構築症候群による増悪があり、 methylprednisoloneの静脈内投与を行いました。2013年1月31日には回復の兆しがみられました。

これら 2例はいずれもリンパ球減少症を伴っていたというのが重要かもしれません。IgG値などについては記載がありませんでした。製薬会社からのコメントがあります。

Manufacturer’s Response to Case Reports of PML

1例目の Fumaderm (Biogen Idec) には 4種類の成分があります (dimethyl fumarate and three monoethyl fumarates (calcium, magnesium, and zinc salts))。2例目の Psorinovo (Mierlo-Hout) はdimethyl fumarateの他に、copper monoethyl fumaric acidのような別の含有物があるかもしれません。

一方で、BG-12には成分として dimethyl fumarateしか含まれていません。フマル酸の成分によって異なった性質を持つことや、使用された状況などが PML発症に関与した可能性があります。BG-12の臨床試験では 2600人以上の患者を最長4年間まで観察しましたが、PML発症はありませんでした。

これまで得られた知見として、フマル酸を内服していてリンパ球の高度減少があると PML発症のリスクと言えそうです。内服を開始してから数年間安全に使用できたとしても、採血など、定期的なモニタリングは継続すべきですね。また一般論として、薬についての情報が増えるまでは、新薬は安易に使うべきではないという格言を思い出す必要があると思います。

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(関連記事)

多発性硬化症の新薬

ライバルからのクレーム

BG-12承認

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By migunosuke, 2013年5月1日 7:43 AM

首筋フェチのヴァイオリン弾きには外せない論文を見つけたので紹介します。 2012年9月の Dermatology online journalからです。

Fiddler’s neck: Chin rest-associated irritant contact dermatitis and allergic contact dermatitis in a violin player

Jennifer E Caero1 BA, Philip R Cohen2,3,4 MD
Dermatology Online Journal 18 (9): 10
1. The University of Texas Medical School at Houston, Houston, Texas
2. Department of Dermatology, University of Texas Health Science Center, Houston, Texas
3. Department of Dermatology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas
4. Health Center, University of Houston, Houston, Texas

Abstract

Fiddler’s neck refers to an irritant contact dermatitis on the submandibular neck of violin and viola players and an allergic contact dermatitis to nickel from the bracket attaching the violin to the chin rest on the violinist’s supraclavicular neck. A 26-year-old woman developed submandibular and supraclavicular left neck lesions corresponding to the locations of the chin rest and bracket that was attached to her violin that held it against her neck when she played. Substitution of a composite chin rest, which did not contain nickel, and the short-term application of a low potency topical corticosteroid cream, resulted in complete resolution of the allergic contact dermatitis supraclavicular neck lesion. The irritant contact dermatitis submandibular neck lesion persisted. In conclusion, violin players are predisposed to developing irritant contact dermatitis or allergic contact dermatitis from the chin rest. We respectfully suggest that the submandibular neck lesions from contact with the chin rest be referred to as ‘fiddler’s neck – type 1,’ whereas the supraclavicular neck lesions resulting from contact of the bracket holding the chin rest in place be called ‘fiddler’s neck – type 2.’ A composite chin rest should be considered in patients with a preceding history of allergic contact dermatitis to nickel.

ヴァイオリンの顎当てによる接触性皮膚炎を fiddler’s neckと呼びます。

今回の症例は 26歳女性です。ニッケルのイヤリングで湿疹の既往があります。左顎下部に 15 x 15 mmの高色素斑、左鎖骨上部に掻痒感のある、紅斑、湿疹の隣接があり、これらは融合傾向を示しました。楽器を構えてもらうと、左顎下部は楽器の顎当てが当たる場所で、鎖骨上部は顎当てを固定するニッケル製の器具が当たる場所でした。fiddler’s neckと診断し、desconide 0.05%クリームの塗布による治療を行いました。顎当てを固定する器具に金属を含まないヴァイオリンを使用することで鎖骨上部の皮疹は改善しましたが、顎下部の皮疹は残存しました。

Onderらが 97名のオーケストラ奏者、20名の歌手を調べたところでは、最も皮膚疾患の多かったのはヴァイオリン奏者で、33名のヴァイオリン奏者中 6名で fiddler’s neckを認めました。また、Gamblicherらによると、ドイツの音大生 412名のうち、21.6%に楽器関連皮膚疾患があり、最もリスクが高かったのが弦楽器奏者及び撥弦楽器奏者でした。

Fiddler’s neckには下記の 2つの病態があります。

①type 1: 一次接触性皮膚炎 (irritant contact dermatitis) で主として顎当ての当たる顎下部左側に見られるものです。色素沈着を伴う、或いは伴わない苔癬化として記載されます。病因としては、頸部における楽器の圧迫、顎当てと皮膚の摩擦、衛生、楽器自体が挙げられます (これらは fiddler’s neck type 2も増悪させるかもしれません)。治療は原因から遠ざかることです。楽器を弾く限り原因から遠ざかることは難しいですが、顎当てと首の間にクッションを置くのは一つの方法です。

②type2:アレルギー性接触性皮膚炎 (allergic contact dermatitis) で、多くは顎当てを固定する器具に含まれるニッケルによって起こります。通常、鎖骨上部左側に起こります。掻痒感のある紅斑で、不明瞭なあるいは水疱性のあるいは両者を伴った浸潤性、落屑性皮疹であるかもしれません。治療は原因から遠ざかることです。顎当てを固定する金属の器具を覆うように包帯を用いることや、根本的には器具を金属を含まないものに交換するといった方法があります。

 そういえば、私の妹にもあった気がします。わりと頻度が高いようなので、次からはヴァイオリン或いはヴィオラ奏者の首筋をもっと注意深く観察しておきたいと思います。若い女性ヴァイオリン奏者の首を眺めすぎて通報されないようには気をつけます (^^;

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By migunosuke, 2013年4月29日 3:26 PM

2012年11月16日に、IgG4関連疾患について少し書きました。IgG4関連疾患は多岐にわたりますが、神経内科領域だと肥厚性硬膜炎、下垂体炎が知られたところです。

今回、2013年2月25日の Archives of  Neurology (Published online) に IgG4関連末梢神経障害の報告が掲載されました。

IgG4-Related NeuropathyA Case Report

Importance  The newly recognized entity IgG4-related disease (IgG4-RD) is characterized by an elevated IgG4 serum concentration and tissue infiltration by IgG4-positive plasma cells. We describe, for the first time, the clinical features and nerve biopsy findings of a patient with IgG4-RD who presented with neuropathy in the extremities.

Observations  A 55-year-old man had histopathologically defined IgG4-RD that manifested as sensory-motor neuropathy. The neuropathic features were multiple mononeuropathies with electrophysiological findings suggestive of axonal neuropathy. Marked thickening with abundant collagen fibers and infiltration of IgG4-positive plasma cells were observed in the epineurium of the biopsied sural nerve. A moderate degree of myelinated fiber loss without evidence of segmental demyelination was present, whereas necrotizing vasculitis was not found. Oral prednisolone therapy ameliorated the neuropathic symptoms.

Conclusions and Relevance  This case of IgG4-RD presented as sensory-motor neuropathy with pain and sclerosis of the skin in the extremities. The differential diagnosis of neuropathy should include IgG4-RD.

症例は 55歳男性です。下腿皮膚の潰瘍形成/色素沈着を伴った多発単神経炎を示しました。電気生理学的には軸索障害が示唆されました。神経学的所見は、一般的な末梢神経障害とほぼ同様ですが、興味深いことに強い自発痛がみられました。血清 IgG4は 259 mg/dlと高値を示しました。自己抗体は、抗核抗体が 160倍とやや上昇していた以外は陰性でした。PET/CT, 頭部MRIでは異常ありませんでした。

皮膚生検の結果では、著明な線維化と IgG4陽性細胞の浸潤がみられました。壊死性血管炎の所見はありませんでした。腓腹神経生検では、豊富な膠原線維を伴った著明な肥厚と IgG4陽性形質細胞の浸潤が腓腹神経上膜に見られました。

症状はプレドニゾロン 30 mg/dayの内服で回復しました。

今回は名古屋大学神経内科からの報告になりましたが、それとは別に「どうやら IgG4関連末梢神経障害らしい」という症例を耳にしています。診断されていないだけで意外と多いのかもしれません。多発単神経炎で血管炎などが否定的な症例、あるいは皮疹を伴った症例では積極的に疑った方が良いのかもしれません。

それにしても IgG4関連疾患は日本発の知見が多いです。

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By migunosuke, 2013年4月24日 7:40 AM

「祖父・小金井良精の記(星新一著、河出文庫)」の上巻を読み終えました。星新一の本を紹介するのは、「人民は弱し　官吏は強し」以来ですね。

小金井良精は明治~大正時代を代表する解剖学者で、初期の頃の東大医学部長も務めていました。星新一にとって、母方の祖父にあたります。祖父に対する愛情の漂う本です。

本書の前半は小金井家の先祖たちについて述べられています。それを読むとまず江戸時代の養子の多さに驚きます。星新一が「家とはなんであるか。濃い血液でつながらず、家風だけが伝えられていく」と述べている通りです。以前紹介した宇田川家でも養子が家を継ぐ事例がいくつかあったのを思い出しました。池波正太郎氏は、こうして家の中に血の繋がらない人間がたくさんいることが、江戸時代に礼儀作法がうるさかったことの原因の一つだったのではないかと考えていたようです。

小金井家は長岡藩の出自、それも家老の次男が養子に来たこともあるほどの家柄でした (山本家からの養子小金井良和は、後に本家に戻されて山本勘右衛門と改名して家老になった)。小金井良精の父、小金井儀兵衛良達は小林虎三郎の妹と結婚したのですが、小林虎三郎は「米百俵」の逸話で知られています。司馬遼太郎の「峠」でも、小林虎三郎は有能な人物として描かれていますね。ちなみに司馬遼太郎の「峠」は私が高校生時代最も好きな小説で、この手の話を語ると長くなるのでやめておきます。

江戸幕府は外国事情を調べるため洋学所を作っており、それが後に蕃書調所、洋学調所、開成所と名前を変え、明治時代には大学南校となりました。良精は上京して大学南校に入学しましたが、突然退学となりました。原因は不明ですが、著者は「良精は朝敵の藩ということで、からかわれ、それに反発して、なにかことを起こしたのかもしれない」と推測しています。結局、良精は大学東校に入ることにしました。東京大学医学部の前身です。当時の校長が長谷川泰で、長岡の人だったのが入学を後押ししたようです。校則では、満15歳以上でないと入れなかったのですが、良精は当時 13歳 11ヶ月。サバを読みました。しかし首席で卒業しました。成績優秀につき、ドイツ留学を果たします。

その後彼がどういう人生を歩んだかは、実際に本書を読んで頂くのが良いと思いますが、備忘録代わりにいくつか印象に残った部分を書いておきます。

・良精は「よしきよ」と読む。ローマ字表記でも、本人はそう書いている。しかし、星新一は「りょうせい」と発音していた。家庭内で本人を呼ぶ時は「おじいさん」であった。

・良精がドイツ留学する直前に血尿が出現した。泌尿器系の症状は、その後生涯つきまとうことになった。良精は留学前に小松八千代と婚約し、帰国後結婚したが、八千代は妊娠に伴った疾患で死亡した。小松家の親戚に当たる原桂仙は、北里柴三郎の留学についても色々運動をしていた。

・良精はドイツではワルダイエルに師事することになった。ワルダイエルは神経説を提唱し、ニューロンという語を生み出した学者である。さらにフレミングが発見した物質に対して染色体と名づけたことでも有名である。また、エールリッヒの師でもある。良精はまず鳩の眼球を用いて解剖学の手ほどきを受け、本格的な研究に進んだ。暇な時はオペラ「タンホイザー」や「カルメン」などを鑑賞にも出かけたりしていたらしい。

・良精はドイツ時代、ウィルヒョウと良く面会し、家庭に招かれもした。

・良精は帰国後帝国大学教授に任命された。明治 17年の東京地図では、東大構内のほとんどが空地で、数えるほどの建物しかなかったことがわかる。

・東大精神科初代教授は榊俶。良精とはドイツ以来の親友だった。41歳で死去し、遺言で解剖された。医学部の教授が死後体を解剖に提供し、剖検を受けるという慣習は、榊俶から始まったようである。

・良精は森鴎外の妹の喜美子と結婚した。彼らが東片町で住んでいた家は、後に長岡半太郎が住むことになった。

・良精はアイヌの研究をしていた。そして日本人のルーツはアイヌ民族と南方から来た民族との混合であるとの説を唱えていた。良精はアイヌのことをアイノと記載していたが、アイヌの人達の発音が「アイヌ」と「アイノ」の中間のように感じていたため。

・ウィルヒョウはアイヌ人の人骨を入手し、頭骨の後下方の穴を削って大きくした人工的な跡があることを 1873年のベルリン人類学会誌に報告した。良精が入手したアイヌ人の骨も同様であった。何故このようなものがみられるのかは不明であったが、釧路でその謎が解決した。アイヌ人の人夫が頭骨から脳髄を掻き出して食べるところを見かけたからであった。どうやら、梅毒の治療薬として人の脳を食べていたらしい (明治時代の出来事)。

・良精は、ドイツから森鴎外を慕って来日した女性と森鴎外の交渉役を務めた。ちなみに森鴎外の処女作は「舞姫」で、日本人留学生とドイツ人女性との恋物語である。

・良精は 34歳の頃、囲碁に熱中していた。36歳の頃、東大医学部長となり、雑務が増え囲碁どころではなくなった。衆議院の予算委員会に呼ばれて解剖体の数についての質問に答えることもあった。

・良精は 35歳のとき明治生命で保険に入ろうとしたが断られた。

・41歳のとき、医師の権利をまもる目的で医師会法案が提出されたが、良精は玉石混交の医師の会に法的地位を与えることに反対した。そのための文章を森鴎外に書いてもらった。その法案は衆議院を通過したが、貴族院で否決された。

・43歳のとき、パリでの万国医事会議に委員として参列することになった。それに際して、医学部の建築費を受け取り、医学部改築のための視察をヨーロッパ各地、アメリカに行った。この時野口英世にも会っている。

・原桂仙が亡くなった時、遺児の世話を北里柴三郎とともに行うよう遺言で頼まれた。

・明治 27年、香港でペストが流行した。そこで良精は臨床と病理部門から青山胤通、細菌学の部門から北里柴三郎を派遣することを決めた。北里柴三郎は患者や死者から一種の細菌を検出し、培養及び動物実験を行なってペスト菌と認定した。そしてランセット誌に発表した。青山胤通は感染し、死の一歩手前まで行った。

・北里柴三郎は留学から帰国した頃、伝染病研究所の設立を説いて回った。事態は進展しなかったが、福沢諭吉が土地建物の援助を申し出て、実業家の森村市左衛門が設備と危惧の資金を出したことがきっかけとなり、国家補助が決まった。北里柴三郎が所長で、その下に志賀潔 (赤痢菌を発見)、秦佐八郎が付き、野口英世も一時勤めた。ドイツのコッホ研究所、フランスのパスツール研究所とともに世界三大研究所と呼ばれたが、大隈重信内閣が東大医学部付属にせしめたことから、北里柴三郎と弟子たちは辞表を提出した。北里柴三郎は北里研究所を設立。また慶応義塾大学に医学部をもうける計画が出ると、北里は主催者に推された。

・良精が肺炎になったとき、病院長三浦謹之助が診察し、絆創膏を脇腹にたくさん貼った。しかし同日午後青山胤通が午後診察し、はったばかりの絆創膏をびりびりとみんな剥がしてしまった。

・島峰徹は石原久教授との対立で東大を辞め、東京高等歯科医学校 (後の東京医科歯科大学) を創立した。

青空文庫に良精の作品リストというのがありますが、作業中のようです。気長に待つとします。

青空文庫　小金井良精

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By migunosuke, 2013年4月21日 11:17 PM

2013年 4月 15 日の Archives of Neurology誌 (Published online) に、臨床的にアルツハイマー病と診断された患者におけるC9orf72 6塩基反復伸長についての論文が掲載されました。

C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansions in Clinical Alzheimer Disease

家族性アルツハイマー病は amyloid precursor protein (APP), presenilin2 (PSEN2) 遺伝子の変異が原因となりうるが、一方で前頭側頭型認知症 (Frontotemporal dementia; FTD) の原因遺伝子 microtubule-associated protein tau (MAPT), granulin (GRN) の変異もまた臨床的アルツハイマー病患者で検出されることがあるため、アルツハイマー病と健忘型 FTD (amnesic FTD) の表現型はオーバーラップしているのではないかと言われている。

近年注目されている FTDおよび ALSの原因遺伝子 C9orf72を臨床的アルツハイマー病患者で調べた研究は過去に 2報存在する。最初の報告は C9orf72の 6塩基反復伸長が家族性アルツハイマー病 342例中 3例、孤発性アルツハイマー病 711例中 6例に見られたとするものである。うち 2例の剖検報告ではアルツハイマー病というより FTD病理だった。次の報告では、臨床的にアルツハイマー病とされた患者 568例中、C9orf72 6塩基反復伸長のある患者はいなかった。

今回著者らは、872家系の家族性アルツハイマー病患者と、888例の正常コントロールを調べた。その結果、家族性アルツハイマー病患者群の 5例 (0.57%, いずれも白人)、正常コントロール群の 1例で 6塩基反復の伸長 (30リピート以上) を認めた。家族性アルツハイマー病の患者 5例はいずれも APP, PSEN1, PSEN2, GRN, MAPTにおいて、よく見られるような変異はなかった。5家系のうち 3家系では C9orf72反復は 1000リピート以上だったが、2例では 30~100リピートであり、後者ではどの程度の関連があるかは不明である。

家系 1の患者はこの家系における変異の創始者で、 C9orf72の 6塩基反復は 1200-1300リピートだった。73歳でアルツハイマー病と診断された。12年後に死亡し、剖検がなされた。病理学的には neurofibrillary tangleや plaqueが、新皮質、海馬、扁桃体、マイネルト基底核に豊富にみられた (>40 plaques/100 x field)。またレヴィー小体が散在していた。レヴィー小体を伴った黒質緻密部の神経細胞も見られた。残念なことに、検体は (tau, ubiquitin, TDP-43, p62など) の追加検査には使用不能だった ( 家系 2~5の患者は簡単な臨床症状の記載のみで病理の記載なし)。

正常範囲内の反復であれば、反復回数が多くなるからアルツハイマー病のリスクになるということはなかった。

また、著者らが PSEN1 A79V変異の有無を調べた所、872家系のうち 4例 (0.46%) で変異を認めた。今回のコホート研究では、C9orf72の 6塩基の著明な反復伸長 (3/872) は、PSEN A79V (4/872) に次ぐアルツハイマー病のリスクと言える。興味深いことに、アルツハイマー病に関連した変異 (APP, PSEN1, PSEN2) は 1.82%に見られたのに対し、FTDに関連した変異 (MAPT, GRN, C9orf72) は1.94%に見られた。アルツハイマー病において、FTD関連遺伝子変異はアルツハイマー病遺伝子変異と同じくらい一般的に見られるものだった。

どうやら、C9orf72の 6塩基反復伸長の表現型は、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、前頭側頭葉変性症 (FTLD), FTLD-ALS, 臨床的アルツハイマー病と多彩であるらしい。

C9orf72がアルツハイマー病にも関係しているとなると、この遺伝子が何者なのか、ますます訳がわからなくなってきました。また、遺伝子変異と病理所見との整合性をどうつけるのかも悩ましいです。続報を待ちたいと思います。

さて、上記以外にも、C9orf72に関する興味深い論文が同じ日の Archives of Neurology誌に掲載されていました。

C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansion and Guam Amyotrophic Lateral Sclerosis–Parkinsonism-Dementia Complex

日本の紀井半島や、グアムのチャモロ族では、筋萎縮性側索硬化症とパーキンソン認知症複合 (amyotrophic lateral screlosis and parkinsonism-dementia complex; ALS-PDC) が高い頻度で見られることが知られている。C9orf72の 6塩基反復伸長が ALSのみならずパーキンソニズムを起こすことが報告されていることや、紀伊半島 ALSの約 20%で C9orf72の 6塩基反復伸長が見られることが報告されていることから、著者らはグアムのチャモロ族で C9orf72の 6塩基反復伸長がみられるかどうか調べた。対象は 24例の ALSと 22例の PDC患者で、1例を除いて全てチャモロ族だった。チャモロ族で C9orf72の 6塩基反復伸長がみられた患者はいなかった。1例のみ C9orf72 6塩基反復伸長がみられたが、アメリカで生まれた白人であり、チャモロ族とは無関係であった。また、Parkinson病の原因遺伝子である LRRK2変異を伴った患者はいなかった。

グアム ALS, ALS-PDCは日本人の平野先生が精力的に研究していた疾患です。今回の論文を読むと、紀伊半島とグアムの ALS-PDCは、遺伝学的なバックグラウンドが異なるのかもしれないのですね。C9orf72以外の遺伝子がどうなっているか、今後注目です。

話はがらりと変わりますが、アメリカのインディアンやアラスカの先住民では、白人より ALSの発症率が低そうだというのが 2013年 4月号の Archives of Neurology誌 (Published onlineは 2月 25日) に載っていました。こうした疫学的な調査結果も、将来は遺伝子で説明される時代がくるのでしょうか。

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(追記)
アルツハイマー病の治療薬開発が何故難しいのか、ワイリー・ヘルスサイエンスカフェに岩田淳先生のわかりやすい解説があります。併せてどうぞ。

アルツハイマー病の病態修飾治療　課題と希望

1. ADを自然発症するマウスは存在しないため，モデルマウスは遺伝子導入マウスであり，アミロイドカスケード仮説に沿って作成されている．そして現在開発されている多くの病態修飾薬はアミロイドβ(Aβ)に対するものである．今までの様々な知見からAβの蓄積がAD発症に密接に関与している事は恐らく確かであるが，それでも臨床試験が行われてきた薬剤が正しい標的へと向いているかどうかは常に検証すべきである．
2. ADの診断は従来NINCDS-ADRDA基準で行われてきた．この基準ではレビー小体型認知症，前頭側頭葉萎縮症などのAD以外の認知症の混入が避けられないため、分子標的薬の効果が元々ない症例が存在していた可能性がある．
3. 例え標的が正しくても，その効果の評価方法に問題がある可能性がある．AD治療薬の有効性を示すために必要な事は『認知機能の改善』であるが，いかに優秀なサイコメトリーのバッテリーでも体調や検者によるばらつきが多いため，統計学的有意差を持った有効性を見いだすために必要な被験者数は膨大となる．
4. ADの自然経過を追うことでAβ蓄積は認知症発症の15年近く以前より生じている事が判明してきた．現在臨床試験が行われてきたAβ標的薬は認知症を発症してしまった段階では既に遅きに失している可能性がある．これは，心筋梗塞を発症してICUに入室した患者に対して禁煙を勧めたり，スタチンを投与したりすることと同等であろう．

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By migunosuke, 2013年4月17日 8:28 AM

数年前、滋賀医科大学麻酔科の横田敏勝先生のサイトについてお伝えしました。残念ながらそのサイトは現在閉じられています。サイトに書かれた内容を出版するなどという事情であれば良いのですが、そうでないとしたらもったいない話です。サーバーの問題なのであれば私が管理してもよいので、是非復活させて欲しいものです。

さて、横田先生が「名画の医学 (横田敏勝著、南江堂)」という本を出版されているのを最近知りました。早速読んでみました。

【主要目次】
第１部　病草紙を診る
１　白内障の男
２　歯の揺らぐ男
３　風病の男
４　肥満の女
５　霍乱の女
６　痔瘻の男
７　二形の男
８　陰虱をうつされた男
９　鍼医

第２部　泰西名画を診る
１　モナリザ
２　キメラ
３　ラス・メニーナス
４　アキレス
５　ヴィーナスの脂肪
６　思春期
７　病める少女
８　ポンパドゥール夫人
９　湯あみのバテシバ
10　鎖に繋がれたプロメテウス
11　メドゥサ
12　エビ足の少年
13　皇帝カール５世
14　愛の国
15　病める子
16　ヴィーナスの誕生
17　ペスト

各章、題材となる絵の写真があり、その後著者による考察が記載されています。

モナリザの章を例に挙げると、モナリザ妊娠説があるそうです。モナリザの輪郭が 24歳にしては母親じみていること、頸が太いこと (Gestational transient hyperthyroidismを疑わせる)、胸や手がふっくらとしていること、妊婦がよくする座り方をしていることなどです。断定出来るほど強い根拠ではないのですが、章の結びが洒落ていて「『女性を診たら・・・』の定石に従ったまでのことだ」としています。臨床現場では、見逃しを防ぐため「女性を診たら妊娠と思え、老人を診たら癌だと思え」という格言があるのです。

また、「愛の園」という章では、ルーベンスの「愛の園」という絵を扱っています。絵の中で踊っている初老の男性はルーベンス自身で、彼の持病である関節リウマチに侵された両手が描きこまれています。この絵の他にも彼の手が描かれたものがあり、辿ると彼の病歴がわかるようになっています。これらの絵は、関節リウマチの存在を示唆した歴史上初の作品とされているそうです。この絵はマドリードのプラド美術館にあるようなので、機会があれば是非一度見に行ってみたいです。

その他に、オスロ美術館にあるムンクの「病める子」は、結核に侵されて死期の迫った自身の姉と悲嘆にくれる叔母の姿を、「先立つ娘とその母親という、普遍的な人間の悲しみのテーマ」として描いたそうです。こういうことを知っていれば、2010年にオスロ美術館に行った時、もっと楽しめたのにと思いました。

絵画に興味がある方は本書を読んでみると面白いと思いますが、少しだけ残念なことがあります。一つは、1999年の時点で最先端の医学情報が書かれていて、最先端というのは年々古くなっていくことです。もう一つは、絵画に関した疾患を挙げたあと、絵画に関係ない疾患の解説が結構マニアックに続くことです。この点さえ気にならなければ、絵画の楽しみ方がまた一つ増えるに違いありません。

最後になりますが、姉妹図書として「名画と痛み (横田敏勝著、南江堂)」というのがあります。こちらも「名画と医学」と同様のスタイルになっていますが、扱う絵画が疼痛に関連したものに限定されています。併せてお薦めです。

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(追記)

横田先生のサイト、アーカイブがあるとの情報を頂きました。

http://web.archive.org/web/20110207151436/http://www.shiga-med.ac.jp/~hqphysi1/yokota/yokota.html

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By migunosuke, 2013年4月15日 8:00 AM

急増する「偽学術誌」

しかし新たな出版物を立ち上げるのが容易となった今日、「偽学術誌」なるものが雨後の筍のように出現しているという。これらの偽学術誌は掲載にあたり数十万円、またカンファレンスに参加するのに更に数十万円積む必要がある場合もあるそうだ。厄介なことにこの偽学術誌は著名な学術誌に名前をよく似せていることが多い。

そういえば、最近いくつかの科学雑誌の editorから、論文投稿を勧誘するメールが届くようになりました。

こうしたブログ記事を読むと、届くダイレクトメールが「偽学術雑誌」からである可能性も、どこか頭の片隅に置いておいた方がよさそうです。

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By migunosuke, 2013年4月14日 8:08 AM

多発性硬化症治療薬 daclizumab high-yield processの臨床試験 (SELECT試験) の結果が、2013年 4月 4日の Lancet誌に掲載されました。

Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, Havrdova E, Montalban X, Radue EW, Stefoski D, Robinson R, Riester K, Rana J, Elkins J, O’Neill G; for the SELECT study investigators.

Lancet. 2013 Apr 3. pii: S0140-6736(12)62190-4. doi: 10.1016/S0140-6736(12)62190-4.

Abstract

BACKGROUND:

Daclizumab, a humanised monoclonal antibody, modulates interleukin-2 signalling by blocking the α subunit (CD25) of the interleukin-2 receptor. We assessed whether daclizumab high-yield process (HYP) would be effective when given as monotherapy for a 1 year treatment period in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis.

METHODS:

We did a randomised, double-blind, placebo-controlled trial at 76 centres in the Czech Republic, Germany, Hungary, India, Poland, Russia, Ukraine, Turkey, and the UK between Feb 15, 2008, and May 14, 2010. Patients aged 18-55 years with relapsing-remitting multiple sclerosis were randomly assigned (1:1:1), via a central interactive voice response system, to subcutaneous injections of daclizumab HYP 150 mg or 300 mg, or placebo, every 4 weeks for 52 weeks. Patients and study personnel were masked to treatment assignment, except for the site pharmacist who prepared the study drug for injection, but had no interaction with the patient. The primary endpoint was annualised relapse rate. Analysis was by intention to treat. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00390221.

FINDINGS:

204 patients were assigned to receive placebo, 208 to daclizumab HYP 150 mg, and 209 to daclizumab HYP 300 mg, of whom 188 (92%), 192 (92%), and 197 (94%), respectively, completed follow-up to week 52. The annualised relapse rate was lower for patients given daclizumabHYP 150 mg (0·21, 95% CI 0·16-0·29; 54% reduction, 95% CI 33-68%; p<0·0001) or 300 mg (0·23, 0·17-0·31, 50% reduction, 28-65%; p=0·00015) than for those given placebo (0·46, 0·37-0·57). More patients were relapse free in the daclizumab HYP 150 mg (81%) and 300 mg (80%) groups than in the placebo group (64%; p<0·0001 in the 150 mg group and p=0·0003 in the 300 mg group). 12 (6%) patients in the placebo group, 15 (7%) of those in the daclizumab 150 mg group, and 19 (9%) in the 300 mg group had serious adverse events excluding multiple sclerosis relapse. One patient given daclizumab HYP 150 mg who was recovering from a serious rash died because of local complication of a psoas abscess.

INTERPRETATION:

Subcutaneous daclizumab HYP administered every 4 weeks led to clinically important effects on multiple sclerosis disease activity during 1 year of treatment. Our findings support the potential for daclizumab HYP to offer an additional treatment option for relapsing-remitting disease.

FUNDING:

Biogen Idec and AbbVie Biotherapeutics Inc.

Daclizumabはインターロイキン 2 (interleukin-2; IL-2) 受容体の αサブユニット (CD25) に対するモノクローナル抗体です。多発性硬化症の病巣では、IL-2が IL-2受容体に結合することで介在される T細胞の活性化と増殖が大きな役割を果たしています。CD25の阻害は、高親和性 IL-2受容体の IL-2シグナルを抑制することで、免疫調節性 CD56 ^bright ナチュラルキラー細胞の増殖、T細胞活性化の抑制、リンパ組織誘導細胞の減少などを引き起こすと言われています。

Daclizumabの臨床試験は過去にいくつか行われています。それなりの成績は収めているようです。ただ、投与方法が少しずつ変わってきています。

Humanized anti-CD25 (daclizumab) inhibits disease activity in multiple sclerosis patients failing to respond to interferon beta.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 8;101(23):8705-8.

再発寛解型ないし二次進行型を対象とした第 2相オープンラベル試験。Base lineとして IFN-β治療を行い、その後 daclizumab静脈内注射を追加した (1 mg/kg/dose 2週間毎 2回, その後 4週間毎 7回)。daclizumab追加により MRI新規造影病巣は 78%減少し、総造影病巣も 70%減少した。重篤な副作用はなかった。

Treatment of multiple sclerosis with an anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibody.

Ann Neurol. 2004 Dec;56(6):864-7.

対象は再発寛解型ないし二次進行型。1 mg/kgの静脈内注射を 2週間毎に 2回、その後 4週間毎に行った。投与量は 0.8~1.9 mg/kgの範囲で臨床反応により調整した。19例中 16例はすぐに daclizumab単剤とし、2例は daclizumab単剤にするまで 6ヶ月間インターフェロンβを継続し、1例は毎月ステロイド治療を受けた。daclizumab治療により EDSSは平均 1.5改善した。年間の再発も 1.23から 0.23回に減少した。MRIでの活動性も著明に改善した。いくつか副作用はみられたが、忍容性は良好だった。

Daclizumab in active relapsing multiple sclerosis (CHOICE study): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, add-on trial with interferon beta.

Lancet Neurol. 2010 Apr;9(4):381-90. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70033-8.

再発寛解型ないし二次進行型を対象にした多施設共同無作為化二重盲検試験。インターフェロンβに加えて、プラセボ、daclizumab 2 mg/kg 2週間毎 (高用量), daclizumab 1 mg/kg 4週間毎 (低用量) を 24ヶ月皮下注射した。主要エンドポイントは MRIでの新規ないし造影される病巣数とした。結果は、インターフェロンβ+プラセボ群で 4.75, インターフェロンβ+高用量 daclizumab群 1.32, インターフェロンβ+低用量 daclizumab 3.58だった。副作用は各群同等だった。インターフェロンβ+低用量 daclizumab群はインターフェロンβ+プラセボ群と有意差がなかったが、元々 インターフェロンβ+低用量 daclizumab群には活動性の高い患者が多く、それを除けばインターフェロンβ+低用量 daclizumabにも若干の治療効果はあったと考えられる。

背景をお伝えしたところで、今回の SELECT試験を簡単に紹介します。

用いられた daclizumab high-yield process (HYP) はdaclizumabとアミノ酸配列は同じですが、糖鎖が異なり、細胞毒性が軽減されるようになっています。本試験は再発寛解型の多発性硬化症患者を対象とした多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検試験です。被験者に daclizumab HYP 150 mg (低用量), daclizumab 300 mg (高用量), ないしプラセボを単独療法としてそれぞれ 4週間毎皮下注射し、1年後に評価しました。主要エンドポイントは年間再発率低下です。

年間の再発率はそれぞれ daclizumab低用量群 0.21, daclizumab 高用量群 0.23, プラセボ 0.46でした。再発のない患者の割合は、daclizumab低用量群で 81%, daclizumab高用量群で 80%, プラセボで 64%でした。プラセボ群にはなかったものの、daclizumab投与群の 1~3%に重篤な感染症が見られました。そして、daclizumabを投与されていて重篤な皮疹から回復した一人の患者が、腸腰筋膿瘍のため死亡しました。剖検では、腸間膜動脈に隣接した膿瘍が、局所の血栓症と急性虚血性腸炎を引き起こしていたことがわかりました。

これまでお伝えしてきたように、多発性硬化症の治療薬は次々と臨床試験の結果が明らかになっています。何種類もの薬剤がここ数年間で認可されてくることになると思うので、今後は使い分けが問題になります。daclizumab HYPは、月 1回の皮下注射で済むので投与は楽でそれなりに効果もありそうですが、時に重篤な感染症がネックになってくるかもしれません。

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(参考)

多発性硬化症の新薬

Tocilizumab

タイサブリ

タイサブリに関する教訓的症例

Alemtuzumab

BG-12承認

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