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By migunosuke, 2013年1月15日 1:18 AM

2012年12月24日の Archives of neurology誌に興味深い論文が掲載されていました。視神経脊髄炎 (NMO) についてです。

視神経脊髄炎は元々多発性硬化症の一亜型として扱われていましたが、抗アクアポリン4抗体が陽性になること、脊髄に長い病変をきたしやすいこと、失明に至る症例が多いことなどから、現在では独立した自己免疫疾患としての地位を確立しつつあります。治療に苦慮することの多い、難病です。

液性免疫の異常で起こると考えられていたため、B細胞を抑制することが治療戦略とされています。例えば、CD20に対するモノクローナル抗体である Rituximabなどが用いられます。

近年、IL-6というサイトカインとの関連が指摘されるようになりました。そこで、IL-6受容体に対するモノクローナル抗体を使ったらどうなったかというのが、今回の論文です。薬剤名は Tocilizumab (商品名：アクテムラ) で、関節リウマチの治療薬として有名です。

Disease amelioration with Tocilizumab in a treatment-resistant patient with Neuromyelitis Optica.

Background  Neuromyelitis optica (NMO) is an autoimmune disease of the central nervous system in which aberrant antibody responses to the astrocytic water channel aquaporin 4 have been described. Experimental evidence is emerging that NMO is partly driven by the proinflammatory cytokine interleukin 6 (IL-6), which propagates the survival of disease-specific B cell subclasses, and deviates CD4⁺ T helper cell differentiation toward IL-17-producing T helper 17 cells. Tocilizumab is a recombinant humanized monoclonal antibody against the IL-6 receptor approved for treatment of rheumatoid arthritis.

Objectives  To study clinical and paraclinical effects of tocilizumab in a patient with NMO.

Design  Case report.

Setting  Academic neurology department.

Patient  A patient with highly active aquaporin 4–seropositive NMO who failed numerous immunosuppressive interventions, including high-dose corticosteroids, mitoxantrone, plasma exchange (PE), rituximab (anti-CD20), and alemtuzumab (anti-CD52), before receiving tocilizumab.

Main Outcome Measures  Clinical disability, magnetic resonance imaging, cytokines and transcription factors levels in the cerebrospinal fluid, and peripheral blood mononuclear cells.

Results  A patient who continued to accumulate neurological disability and magnetic resonance imaging activity while receiving numerous immunoactive therapies stabilized, and eventually improved clinically and on magnetic resonance metrics after treatment initiation with tocilizumab. Treatment and clinical response correlated with a significant reduction of IL-6 levels in the CSF as well as a diminished expression of signal transducer and activator of transcription 3.

Conclusions  Tocilizumab might be effective in NMO, here in a patient not responding to leukocyte depletion. Our findings further support data that implicate IL-6 as a critical molecule in the immunopathogenesis of NMO, and a critical role for T cells in the pathogenesis of this disorder.

症例は 34歳女性です。視神経炎で発症し、その後頚髄や胸髄に長い病変を来たし、不全四肢麻痺となりました。抗アクアポリン4抗体は陽性でした。RituximabやMitoxantrone, Alemtuzumabといった免疫抑制剤を使用しましたが、治療に抵抗性でした。そこで Tocilizumabを試したところ、症状は改善し、再発もなくなり、頭部 MRIで造影される病巣もなくなりました。髄液の IL-6レベルは治療に反応して低下していました。また、IL-6依存的にTh17細胞の成熟を促進する転写因子 STAT3 (signal transducer and activator of transcription3) の mRNA発現が、末梢血単核球で低下していました。これらのことから、著者らは、NMOにおける T細胞性免疫の関与を指摘しています。

視神経脊髄炎で髄液の IL-6が上昇しているのはしばしば経験することなので、IL-6に対するモノクローナル抗体の存在を知った時、使ったら効くのではないかと友人と議論した記憶があります。そして、今回実際に使った報告を読んで、さもありなんという感じでした。ただし、まだ一例報告に過ぎず、今後エビデンスを確立していく必要があります。

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By migunosuke, 2013年1月14日 6:38 AM

音楽能力が脳のどこに局在するかは、様々な学者が研究している興味深いテーマです。　Functional MRIなどの画像検査で脳のどこが賦活化されるか調べるのもひとつの方法ですが、脳の病気で失われた部分と音楽能力を比較するのも昔から行われている有力な方法です。

ある高名な指揮者が左中大脳動脈領域の広範な脳梗塞となり、その経過が 1985年の Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry誌に掲載されました。患者さんは匿名化されて “NS” と記されています (ただし論文での記載があまりに詳細であるため、私の師匠は経過を読んで、誰だかわかってしまったそうです)。最近その論文を読んだので簡単に内容を紹介します。

Spared musical abilities in conductor with global aphasia and ideomotor apraxia.

(Basso A, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1985; 48: 407-12)

SUMMARY: A conductor suddenly developed global aphasia and severe ideomotor apraxia as a result of an infarct in the territory of the left middle cerebral artery. Although aphasia and apraxia remained unchanged during the following six years, his musical capacities were largely spared and he was still able to conduct. This case provides some evidence in favour of right hemisphere dominance for music.

ヴァイオリンとピアノを嗜み、ヴェニスの Feniceやミラノの La Scalaなどで長年指揮者を務めた NS氏は、1977年11月27日に脳梗塞を発症しました。アメリカのツアー中での出来事でした。症状は、軽度の右片麻痺、右同名半盲、全失語でした。また、高次脳機能評価では、観念運動失行などを指摘されました。論文に頭部CTが掲載されていますが、左中大脳動脈後枝領域を中心に広範に障害されています。

ところが、音楽能力はほぼ保たれました。ピアノ演奏は行うことが出来ましたし、初見演奏も可能でした。他人の演奏の小さな間違いをも指摘することができました。そればかりか 1982年2月から 6月までの間、指揮者としての活動を続け、音楽評論家から絶賛されました。オペラも指揮しています。ただし、言葉は完全に失われたままで、音名を述べたりすることは出来ませんでした。彼は 1983年4月21日に左片麻痺で 2度目の脳血管障害を発症しました。そして、5月4日に肺水腫を伴った心不全で死亡しました。

彼の音楽能力と、音楽以外の能力には多くの解離があります。観念運動失行はあるけれど指揮はできる、文章は読めないけれど楽譜は読める、言葉は失われたけれど演奏はできる・・・。右半球の脳梗塞で音楽能力を失った過去の報告と併せ、著者らは音楽能力の多くが脳の右半球にあるのではないかと推測しています。

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By migunosuke, 2013年1月13日 10:23 AM

米国糖尿病学会 (ADA)　2013年ガイドラインが公開されました。

安定している患者では HbA1測定が年 2回でよかったり、血圧管理が緩和されたり、色々常識を覆されました。

知り合いの先生が要点を纏めてくださっています。一読の価値があります。

米国糖尿病学会ADAの糖尿病診療指針 (なんごろく)

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By migunosuke, 2013年1月12日 6:13 AM

多発性硬化症の新薬、BG-12について、以前お伝えしました。

多発性硬化症の新薬

第三相臨床試験まで終了し、効果が期待される薬剤です。ところが、第三相試験でも比較薬剤となった glatiramer acetateを販売しているライバル Teva社が薬剤の安全性に疑問を投げかけました。

Teva questions safety of MS drug from rival Biogen

(Reuters) – Teva Pharmaceutical Industries Ltd, which makes the market-leading multiple sclerosis drug Copaxone, has filed a petition with the U.S. Food and Drug Administration that could, if granted, delay entry to the market of a rival drug developed by Biogen Idec Inc.

Teva’s petition asks that the FDA not approve any new multiple sclerosis drug until its safety has been evaluated by a panel of outside advisors, and said it had uncovered “troubling information” on a publicly accessible website about the safety of Biogen’s drug, BG-12.

Israel-based Teva said the information showed that kidney changes were observed after repeated administration of BG-12 in mice, rats, dogs and monkeys. The company suggested that as a result, “there is a substantial probability the risk is applicable to humans as well.”

Biogen spokeswoman Kate Niazi-Sai, echoing comments made by company chief executive, George Scangos, at the J.P. Morgan Healthcare Conference earlier this week, said the company is “confident” in BG-12’s safety data.

Niazi-Sai said the incidence of kidney problems was similar between patients taking BG-12 and those taking a placebo, she said. A late-stage clinical trial showed that 21 percent of patients taking the placebo experienced kidney problems, compared with 22 percent of patients taking BG-12 twice a day and 25 percent of patients taking BG-12 three times a day.

Teva asked the FDA not to approve any new MS drug unless or until it has convened a panel of outside advisors and listened to the panel’s recommendations. And it said its motives were to protect patients.

“Teva filed the petition, on behalf of the more than 300,000 patients with relapsing remitting multiple sclerosis in the U.S.,” Denise Bradley, a spokeswoman for Teva, said in an emailed statement. She said the company wants to “ensure that appropriate safeguards are implemented to maintain an acceptable risk-benefit profile.”

So far the agency has not scheduled such a meeting for BG-12, though it could do so at any time. An advisory committee meeting would delay BG-12’s entry to the market.

The FDA is scheduled to rule on whether to approve BG-12 by the end of March, three months later than the original decision date. Biogen has said the agency did not require additional information, just more time to review application.

Brian Abrahams, an analyst at Wells Fargo Securities, said he doubts Teva’s petition will cause the FDA to delay BG-12’s approval, “though one cannot rule out the possibility of a minor process-related delay as FDA necessarily evaluates/responds” to the petition.

(Reporting by Toni Clarke in Boston; Additional reporting by Bill Berkrot in New York; Editing by Tim Dobbyn)

Teva社でも BG-12の動物実験をやってみたところ、腎障害がみられたというのです。しかし、BG-12を開発した Biogen社は「臨床試験では問題なかった」として反論しています。Teva社は FDAに対し、有識者の意見を聞くまで薬剤を承認しないよう求めています。FDAは当初の予定より 3ヶ月遅らせて、3月末に承認するかどうか決定するとしています。

実際にヒトで腎障害が起こるかどうかは現時点では不明ですが、ライバル会社の新薬について発売前にクレームを付けるというのが、凄い話だなと思いました。

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By migunosuke, 2013年1月8日 7:26 AM

ワイリー・サイエンスカフェに「＜記事紹介＞ 論文査読者の迷コメント集（Environmental Microbiology誌から）」というエントリーがありました。

毎年、Environmental Microbiology誌が、論文査読者のコメントを抜粋して紹介しているというものです。具体的にどんなコメントがあったのかは、上記リンク先からご覧ください。しかし、2012年の Environmental Microbiology誌には、 “Referees’ quotes” は見つかりませんでした。この特集、やめてしまったのでしょうか？

とりあえず、2011年までの “Referees’ quotes” のリンクを貼っておきます。

Referees‘ quotes – 2011 – 2011 – Environmental Microbiology

Referees‘ quotes – 2010 – 2010 – Environmental Microbiology

Referees‘ quotes – 2009 – 2009 – Environmental Microbiology

Referees‘ Quotes – 2008 – 2008 – Environmental Microbiology

Referees‘ Quotes – 2007 – 2007 – Environmental Microbiology

Referees‘ Quotes – 2006 – 2006 – Environmental Microbiology

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By migunosuke, 2013年1月4日 12:27 PM

Dexpramipexoleという薬剤について、2011年11月3日のブログでお伝えしました。ALSでの進行抑制が期待されていた薬剤です。

2013年1月3日、第三相臨床試験の結果が出ました。

BIOGEN IDEC REPORTS TOP-LINE RESULTS FROM PHASE 3 TRIAL INVESTIGATING DEXPRAMIPEXOLE IN PEOPLE WITH AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS)

— EMPOWER trial fails to demonstrate efficacy in primary and key secondary endpoints —

WESTON, Mass.–(BUSINESS WIRE)–Jan. 3, 2013– Today Biogen Idec (NASDAQ: BIIB) reported top-line results of EMPOWER, a Phase 3 trial investigating dexpramipexole in people with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The trial did not meet its primary endpoint, a joint rank analysis of function and survival, and no efficacy was seen in the individual components of function or survival. The trial also failed to show efficacy in its key secondary endpoints. Additional analyses of multiple subpopulations failed to demonstrate any efficacy among these groups. Based on these results, Biogen Idec will discontinue development of dexpramipexole in ALS.(略)

EMPOWER Trial

EMPOWER was a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 3 trial which enrolled 943 people with ALS at 81 sites in 11 countries. Patients were randomized on a one-to-one basis to receive either dexpramipexole or placebo. The primary endpoint was a joint rank analysis of function and survival, known as the Combined Assessment of Function and Survival (CAFS). In addition to CAFS, the trial individually evaluated functional decline, survival and respiratory decline, among other measures.(略)

残念ながら、臨床的に効果が証明できなかったようです。なかなか明るいニュースの少ない分野ですが、一刻も早く治療法が開発されることを願ってやみません。

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By migunosuke, 2013年1月3日 6:45 PM

「脳卒中メモランダム」というブログを見つけました。脳卒中に関係した論文を多く紹介しています。

脳卒中以外でも、「関心のある論文を自動的に収集する方法」とか、「本当に毎日洗濯した半袖の白衣の方が清潔なの？ランダム化比較試験による検討」といった記事があり、読んでいて為になります。定期的にチェックしていきたいと思います。

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By migunosuke, 2012年12月30日 10:30 AM

2012年12月30日は、世田谷一家四人殺害事件から丁度 12年目にあたります。

先日、成城警察署から私に電話がかかってきてビックリしました。叩けば埃のでる体なので、「どの出来事だろう？」と思いながら、聞かれてもいない犯罪をベラベラ喋りそうになり、「医師逮捕」の見出しの新聞記事を思い浮かべた頃、捜査員が「世田谷一家四人殺害事件について聞きたい」と言ってきました。12年前の 12月 30日のアリバイなんて覚えていません。ブログ記事があれば思い出す手がかりにはなりますが・・・。ひょっとして犯人として疑われているのかしら？？？

ところが真相は違いました。私の学会発表を聞いた聴衆が、「ひょっとして犯罪捜査に使えるのではないか？」といって匿名で警察に電話してきたらしいのです。そこで学会発表の内容を教えて欲しいとのことでした。

12月21日に、捜査員 2名に疾患についてと遺伝学の基本について 1時間ほど講義しました。無償で講義したお礼に、捜査員は私が女性にハレンチなことをして逮捕されるときに見逃すことを約束してくれました。

講義を終えた後、犯人の血液が残されていることを知り、全塩基配列を読んでみてはどうかと提案しました。サンプルには限りがあるので、デジタルデータを持っていた方が、あとから解析しやすいと思ったのです (科学技術のここ数年の劇的な進歩で、2013年には 10万円以下で、15分以内に解析できると言われています)。ところが、法的な問題が色々あるらしいです。

こうした凶悪事件について、「国会議員の 2/3以上の賛同が得られた事件についてのみ、遺伝子情報を自由に解析して捜査に用いることが出来る」とか法改正できないものかと思いました。

被害者のご冥福をお祈りすると共に、一刻も早く犯人が捕まることを願っています。

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By migunosuke, 2012年12月30日 9:33 AM

少し古い話になりますが、2012年8月にアルテプラーゼによる血栓溶解療法 (rt-PA) の保険適応が変更になりました。それまで発症 3時間以内のみ保険適応であった治療が、発症 4.5時間以内まで保険適応となったのです。

アルテプラーゼの保険適用の変更に伴う診療報酬上の取扱について

また、2012年 10月には、”rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法 適正治療指針 第二版” が公開され、rt-PAが発症 4.5時間後まで行える旨が記載されました。意外と知らない人が多かったので、下にガイドラインのリンクを貼っておきます。

rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法 適正治療指針 第二版

もちろんリスクのある治療だし、治療してもよくならない患者さんも多いけれど、神経内科にコンサルト頂くときの参考にして頂きたいと思います。

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(参考)

rt-PA静注療法ガイドラインの改定

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By migunosuke, 2012年12月29日 8:17 AM

12月25日は医局の抄読会でした。24日の当直の合間に配布資料を作っていたところ、22時頃少し席を離した隙に作業中のファイルが全部消えるというアクシデントに見まわれ、そこから徹夜で仕上げました。Windows7、勝手に OSをアップデートして再起動するの、やめて欲しいです。

さて、読んだのは多発性硬化症について、2012年11月27日に Nature communicationsに掲載された論文です。

Fibrinogen-induced perivascular microglial clustering is required for the development of axonal damage in neuroinflammation

Cx3cr1 GFP/+マウス (ケモカイン Cx3cr1は非免疫細胞ではミクログリアなどに発現しており、種々の免疫細胞を誘導する) に実験的自己免疫性脳脊髄炎 (EAE) を誘導して、2量子顕微鏡で観察しました。その結果、「血液脳関門の破綻→血管周囲にフィブリンが検出される→ミクログリアに Cx3cr1陽性の cluster形成がみられる→臨床症状の出現がみられる」ことがわかりました。つまり、症状が出来る前からミクログリアには変化があるということです。そして、初期にフィブリンが検出されるのは、多発性硬化症の病理所見に合致します。興味深いのは、局所にフィブリノゲンを注射すると Cx3cr1の cluster形成や軸索損傷が誘導できるのに対して、CD11/CD18結合 motifに変異を入れたフィブリノゲンを注射するとこれらが起こらないことです。また抗凝固薬 Hirudinを投与してフィブリン形成を阻害しても、これらの Cx3cr1の cluster形成や軸索損傷は抑制できます。多発性硬化症での炎症に対して、フィブリンは何か大事な役割を担っているのかもしれませんね。

動物実験レベルでの話なのでまだ何とも言えませんが、多発性硬化症に対して、抗凝固薬や CD11b/CD18に対する分子標的治療薬などが用いられる時代は来るのでしょうか？

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