多発性硬化症治療薬 daclizumab high-yield processの臨床試験 (SELECT試験) の結果が、2013年 4月 4日の Lancet誌に掲載されました。

Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, Havrdova E, Montalban X, Radue EW, Stefoski D, Robinson R, Riester K, Rana J, Elkins J, O’Neill G; for the SELECT study investigators.

Lancet. 2013 Apr 3. pii: S0140-6736(12)62190-4. doi: 10.1016/S0140-6736(12)62190-4.

Abstract

BACKGROUND:

Daclizumab, a humanised monoclonal antibody, modulates interleukin-2 signalling by blocking the α subunit (CD25) of the interleukin-2 receptor. We assessed whether daclizumab high-yield process (HYP) would be effective when given as monotherapy for a 1 year treatment period in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis.

METHODS:

We did a randomised, double-blind, placebo-controlled trial at 76 centres in the Czech Republic, Germany, Hungary, India, Poland, Russia, Ukraine, Turkey, and the UK between Feb 15, 2008, and May 14, 2010. Patients aged 18-55 years with relapsing-remitting multiple sclerosis were randomly assigned (1:1:1), via a central interactive voice response system, to subcutaneous injections of daclizumab HYP 150 mg or 300 mg, or placebo, every 4 weeks for 52 weeks. Patients and study personnel were masked to treatment assignment, except for the site pharmacist who prepared the study drug for injection, but had no interaction with the patient. The primary endpoint was annualised relapse rate. Analysis was by intention to treat. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00390221.

FINDINGS:

204 patients were assigned to receive placebo, 208 to daclizumab HYP 150 mg, and 209 to daclizumab HYP 300 mg, of whom 188 (92%), 192 (92%), and 197 (94%), respectively, completed follow-up to week 52. The annualised relapse rate was lower for patients given daclizumabHYP 150 mg (0·21, 95% CI 0·16-0·29; 54% reduction, 95% CI 33-68%; p<0·0001) or 300 mg (0·23, 0·17-0·31, 50% reduction, 28-65%; p=0·00015) than for those given placebo (0·46, 0·37-0·57). More patients were relapse free in the daclizumab HYP 150 mg (81%) and 300 mg (80%) groups than in the placebo group (64%; p<0·0001 in the 150 mg group and p=0·0003 in the 300 mg group). 12 (6%) patients in the placebo group, 15 (7%) of those in the daclizumab 150 mg group, and 19 (9%) in the 300 mg group had serious adverse events excluding multiple sclerosis relapse. One patient given daclizumab HYP 150 mg who was recovering from a serious rash died because of local complication of a psoas abscess.

INTERPRETATION:

Subcutaneous daclizumab HYP administered every 4 weeks led to clinically important effects on multiple sclerosis disease activity during 1 year of treatment. Our findings support the potential for daclizumab HYP to offer an additional treatment option for relapsing-remitting disease.

FUNDING:

Biogen Idec and AbbVie Biotherapeutics Inc.

Daclizumabはインターロイキン 2 (interleukin-2; IL-2) 受容体の αサブユニット (CD25) に対するモノクローナル抗体です。多発性硬化症の病巣では、IL-2が IL-2受容体に結合することで介在される T細胞の活性化と増殖が大きな役割を果たしています。CD25の阻害は、高親和性 IL-2受容体の IL-2シグナルを抑制することで、免疫調節性 CD56 ^bright ナチュラルキラー細胞の増殖、T細胞活性化の抑制、リンパ組織誘導細胞の減少などを引き起こすと言われています。

Daclizumabの臨床試験は過去にいくつか行われています。それなりの成績は収めているようです。ただ、投与方法が少しずつ変わってきています。

Humanized anti-CD25 (daclizumab) inhibits disease activity in multiple sclerosis patients failing to respond to interferon beta.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 8;101(23):8705-8.

再発寛解型ないし二次進行型を対象とした第 2相オープンラベル試験。Base lineとして IFN-β治療を行い、その後 daclizumab静脈内注射を追加した (1 mg/kg/dose 2週間毎 2回, その後 4週間毎 7回)。daclizumab追加により MRI新規造影病巣は 78%減少し、総造影病巣も 70%減少した。重篤な副作用はなかった。

Treatment of multiple sclerosis with an anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibody.

Ann Neurol. 2004 Dec;56(6):864-7.

対象は再発寛解型ないし二次進行型。1 mg/kgの静脈内注射を 2週間毎に 2回、その後 4週間毎に行った。投与量は 0.8~1.9 mg/kgの範囲で臨床反応により調整した。19例中 16例はすぐに daclizumab単剤とし、2例は daclizumab単剤にするまで 6ヶ月間インターフェロンβを継続し、1例は毎月ステロイド治療を受けた。daclizumab治療により EDSSは平均 1.5改善した。年間の再発も 1.23から 0.23回に減少した。MRIでの活動性も著明に改善した。いくつか副作用はみられたが、忍容性は良好だった。

Daclizumab in active relapsing multiple sclerosis (CHOICE study): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, add-on trial with interferon beta.

Lancet Neurol. 2010 Apr;9(4):381-90. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70033-8.

再発寛解型ないし二次進行型を対象にした多施設共同無作為化二重盲検試験。インターフェロンβに加えて、プラセボ、daclizumab 2 mg/kg 2週間毎 (高用量), daclizumab 1 mg/kg 4週間毎 (低用量) を 24ヶ月皮下注射した。主要エンドポイントは MRIでの新規ないし造影される病巣数とした。結果は、インターフェロンβ+プラセボ群で 4.75, インターフェロンβ+高用量 daclizumab群 1.32, インターフェロンβ+低用量 daclizumab 3.58だった。副作用は各群同等だった。インターフェロンβ+低用量 daclizumab群はインターフェロンβ+プラセボ群と有意差がなかったが、元々 インターフェロンβ+低用量 daclizumab群には活動性の高い患者が多く、それを除けばインターフェロンβ+低用量 daclizumabにも若干の治療効果はあったと考えられる。

背景をお伝えしたところで、今回の SELECT試験を簡単に紹介します。

用いられた daclizumab high-yield process (HYP) はdaclizumabとアミノ酸配列は同じですが、糖鎖が異なり、細胞毒性が軽減されるようになっています。本試験は再発寛解型の多発性硬化症患者を対象とした多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検試験です。被験者に daclizumab HYP 150 mg (低用量), daclizumab 300 mg (高用量), ないしプラセボを単独療法としてそれぞれ 4週間毎皮下注射し、1年後に評価しました。主要エンドポイントは年間再発率低下です。

年間の再発率はそれぞれ daclizumab低用量群 0.21, daclizumab 高用量群 0.23, プラセボ 0.46でした。再発のない患者の割合は、daclizumab低用量群で 81%, daclizumab高用量群で 80%, プラセボで 64%でした。プラセボ群にはなかったものの、daclizumab投与群の 1~3%に重篤な感染症が見られました。そして、daclizumabを投与されていて重篤な皮疹から回復した一人の患者が、腸腰筋膿瘍のため死亡しました。剖検では、腸間膜動脈に隣接した膿瘍が、局所の血栓症と急性虚血性腸炎を引き起こしていたことがわかりました。

これまでお伝えしてきたように、多発性硬化症の治療薬は次々と臨床試験の結果が明らかになっています。何種類もの薬剤がここ数年間で認可されてくることになると思うので、今後は使い分けが問題になります。daclizumab HYPは、月 1回の皮下注射で済むので投与は楽でそれなりに効果もありそうですが、時に重篤な感染症がネックになってくるかもしれません。

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(参考)

多発性硬化症の新薬

Tocilizumab

タイサブリ

タイサブリに関する教訓的症例

Alemtuzumab

BG-12承認