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By migunosuke, 2015年2月12日 7:55 AM

2015年2月11日の New England Journal of Medicine (NEJM) に、脳梗塞の血管内治療に関する論文が 2報同時に載りました。

①Endovascular Therapy for Ischemic Stroke with Perfusion-Imaging Selection

発症 4.5時間以内の内頚動脈/中大脳動脈閉塞で、Perfusion CTでの虚血コアが 70 ml以下の患者を selectionして、Alteplase単独と Alteplase +  Solitaire FR (Flow Restoration) stent retrieverを比較。後者の有効性が示された。

②Randomized Assessment of Rapid Endovascular Treatment of Ischemic Stroke

発症 12時間以内の頭蓋内動脈起始部閉塞を対象とし、虚血巣が大きい患者と CT angiographyで側副血行路が不良な患者を除外した。有効な血栓除去デヴァイスを用いて血管内治療した群 (77%が Solitaire stent を用いていた) と、通常の治療のみであった群を比較し、前者の有効性が示された。

Merciや Penumbraといった第一世代のデヴァイスを用いた血管内治療は、臨床試験で有効性を示すのが難しかったですが、Solitaireなどの新しいデヴァイスは期待できそうですね。2015年1月7日に published onlineになった NEJM論文 “A Randomized Trial of Intraarterial Treatment for Acute Ischemic Stroke” でも血管内治療の有効性が示されています。

これだけ脳卒中診療に特殊なスキルが求められるようになってくると、脳卒中は独立した診療科が診ることにした方が良いのではないかと個人的に思っています。神経内科医が、他の神経疾患を診ながら・・・という時代ではなくなっていくように思います。

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By migunosuke, 2015年2月11日 3:52 PM

Journal of Neurology Neurosurgery Psychiatry (JNNP) 誌に、非常に興味深い論文が掲載されました (2015年1月27日 online published)。

Antifibroblast growth factor receptor 3 antibodies identify a subgroup of patients with sensory neuropathy.

[Introduction]

感覚性の末梢神経障害は、感覚神経の細胞体が障害される、ないしはその軸索が障害されることが特徴である。細胞体 (後根神経節) が標的となる場合 “sensory neuronopathy (SNN)” と呼ぶ。SNNは、傍腫瘍症候群、HIV, シェーグレン症候群などに合併することから、免疫介在性の一群があると考えられてきた。しかし、傍腫瘍症候群の一部では抗体が見つかっているものの、それを除くとバイオマーカーとして信頼に足るものはない。

[Methods]

純粋感覚性ニューロパチー患者 106名のうち、72名が SNNの診断基準を満たした (※論文では “SSN” 診断基準と表記されていますが恐らく誤植)。SNN診断基準を満たす感覚性ニューロパチー患者の内訳は、傍腫瘍性 6名、中毒性 10名、遺伝性/家族性 4名、免疫性 (dysimmune context) 20名、特発性 32名であった。SNN診断基準を満たさない感覚性ニューロパチーの内訳は、特発性 14名、免疫性 18名、中毒性 2名 (化学療法) であった (※「免疫性 (immune context)」にはシェーグレン症候群, SLE, ループスアンチコアグラント陽性, 単クローン性免疫グロブリン血症, 炎症性リウマチ, 炎症性腸疾患が含まれる)。コントロール群は、運動感覚ニューロパチー 41名、他の神経疾患 59名、全身性自己免疫性疾患 51名、健常人 65名であった。

Protein arrays: 血清を希釈し、ProtoArray V.4.2を用いて解析した。この arrayには、Alexa Fluor 647でラベルした抗ヒト IgG抗体が結合されており、適度な波長のレーザー光で励起するようになっている。また、この arrrayは、Sf9 insect cellに発現した、GST-tagのついた 8000種類のヒト蛋白質を含んでいる。

ELISA: 組換蛋白質である FGFR3の細胞内ドメイン、全長 FGFR1, FGFR2を固相化した。サンプルを一晩反応させた後、horseradish peroxidaseでラベルした抗ヒト IgG抗体を加えた。

Cell-based assay: 全長 FGFR3, FGFR3 細胞外ドメインである TRK1, TRK2, FGFR3 細胞内ドメインにそれぞれ EGFPタグを付け、HEK293細胞に transfectionし、患者血清と反応させた。TRITCラベルした抗ヒト抗体で検出した。

Immunocytochemical study on sensory neuron: 培養したラットの後根神経節細胞 (DRG) を FGFR3細胞内ドメインないし CRMP5と反応する抗体と反応させた。

[results]

Protein  arrays: SNN群では、非傍腫瘍性 SNN 16名中 7名で、FGFR3の細胞内ドメインに結合する抗体が検出されたが、コントロール群では検出されなかった。

ELISA: 抗FGFR3抗体は、感覚性ニューロパチー 106名中 16名で検出され、コントロール群 211名中 1名で検出された。Protein arrayで陽性だった 7名は、全て ELISAでも陽性だった。SNN診断基準を満たす純粋感覚性ニューロパチー患者のうち抗 FGFR3抗体陽性は 72名中 9名であった。SNN診断基準を満たさない純粋感覚性ニューロパチー患者のうち FGFR3抗体陽性は 34名中 7名であった。感覚性ニューロパチー 106名のうち、免疫性 38名中 11名、特発性ニューロパチー 46名中 5名、その他の神経疾患 22名中 0名が抗 FGFR3抗体が陽性だった。コントロール群で唯一抗 FGFR3抗体陽性となったのは SLE患者だった。抗 FGFR3抗体の感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率は、それぞれ 19%, 99.6%, 94.1%, 77.3%であった。

Cell-based assay: ELISAで抗 FGFR3抗体陽性となった 17名のうち 12名 (5名分はこれまでの実験で全て使ってしまったため使えなかった) の血清と、抗体陰性患者 10名の血清を解析した。その結果、ELISAで陽性になった 12名のうち 5名で免疫反応性を認めたが、ELISA陰性であった患者で免疫反応性を認めたものはいなかった。このことから、ELISAは cell-based assayに比べて感度が良く、特異度は同等と言える。次に FGFR3の各ドメインに対しても検索した。健常者の血清で FGFR3の全長及び各ドメインに反応を示したものはなかった。ELISAと cell-based assayで抗 FGFR3抗体が陽性であった患者 4名の血清を用いた解析では、4名ともFGFR3細胞内ドメインへの免疫反応性を認めた。全長 FGFR3への反応は 4名中 3名で確認された。FGFR3の細胞外ドメインである TRK1, TRK2への反応性を示したのは 4名中 1名であった。さらに、FGFR3以外の FGFRファミリーついて検索した。FGFR4は protein assayのキットに含まれていた蛋白質であったが、抗 FGFR3抗体陽性 SNN患者の血清であっても、反応を示したものはなかった。組換 FGFR1と FGFR2を用いた ELISAでは、FGFR1との反応はみられなかったが、FGFR2は抗 FGFR3抗体陽性患者 10名のうち 2名で cross-reactが見られた。コントロール群での cross-reactはなかった。

Immunocytochemical study on sensory neuron: 抗 FGFR抗体が、ラットの感覚神経、後根神経節細胞、三叉神経に結合することがわかった。FGFR3は、大径および小径の感覚神経に発現していた。抗FGFR3抗体陽性患者の IgGは感覚神経の細胞質で抗 CRMP5抗体と共局在した。FGFR3は核と細胞質に局在しているが、核には到達していないと推測される。

Clinical pattern of SN in patients with anti-FGFR3 Abs: 抗 FGFR3抗体が検出された 17名のうち 16名に感覚性ニューロパチーを認めた。残りの 1名は SLE患者だったが、本当に末梢神経障害がないか、著者が直接確認したわけではない。16名中 10名が女性で、6名が男性だった。年齢は 18～73歳 (中央値 47歳) だった。発症は急性が 2名、亜急性が 4名、進行性が 10名だった。神経障害は 15名中 13名が “non-length-dependent (手袋靴下型ではない分布)” であり、SNN診断基準を満たしたのは 11名中 9名だった。7名に疼痛が存在し、5名で顕著だった。9名に失調がみられた。12名に自律神経障害がみられた。髄液は 9名中 5名で異常だった。電気生理学的検査では、11名中 10名で SNNに合致したもので、small fiber neuropathyを呈した 1名のみ正常だった。6名での神経生検では、中等度～高度の髄鞘線維脱落があったが、クラスター化はなかった。16名のうち 10名では、明らかな全身性免疫疾患はなく、抗核抗体、抗 SS-A抗体、抗 SS-B抗体は認めなかった。1名は HIV感染があった。10名中 3名では、数ヶ月～数年後に全身性免疫疾患を発症した。そのため、最終的に全身性免疫疾患に合併したのは 16名中 9名となる。

[conclusions]

後根や三叉神経が侵される感覚性ニューロパチーには抗 FGFR3抗体が検出される一群が存在する。

“Sensory  neuronopathy” は、悪性腫瘍や自己免疫疾患に合併するため、何らかの免疫学的異常が関与しているとは思っていましたが、ついに傍腫瘍症候群以外で抗体が検出されたのですね。画期的な論文だと思います。今後は、他にも抗体がいくつか見つかってくるのではないかと思います。抗 FGFR3抗体は特異度や陽性的中率が高いという特徴があり、診断に役立ちそうなので、早く商業ベースで検査できるようになって欲しいものです。

ちなみに、”Sensory neuronopathy (Sensory dorsal ganglionopathy)” については、2011年の New England Journal of Medicine (NEJM) に掲載された、MGHの case recordsが良く纏まっています。神経内科医必読と思います。

Case 14-2011 — A Woman with Asymmetric Sensory Loss and Paresthesias

話は変わりますが、ごく最近の NEJMの MGH case recordsで、”Case 3-2015 — A 60-Year-Old Woman with Abdominal Pain, Dyspnea, and Diplopia” が面白かったです。MGH case recordsではありませんが、同じ NEJMの “D Is for Delay” も神経内科医にとって教訓的でした。

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By migunosuke, 2015年2月8日 6:18 PM

感染症のことで困った時、感染症科にコンサルト出来ると良いのですが、感染症科のない病院も少なくありません。

私は現在はそういう環境におり、「Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases」「Up to date」「レジデントのための感染症診療マニュアル」などを参照することが多いです。

その他に、感染症診療でよく使われるのが、「SANFORD GUIDE」です。よく「熱病」とも呼ばれます。研修医の頃は小冊子をポケットに忍ばしていたものですが、数年前から iPhone用のアプリがあるというのを知りました。

The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy

熱病

実際に使用してみると、疾患名、病原菌、抗菌薬等から探したいものがすぐ見つけられますし、検索機能もついています。そしてアプリ版は、随時最新の内容にアップデートされているようです (下記画像参照)。やや値段は高いですが、お勧めのアプリです。

熱病アップデート

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By migunosuke, 2015年2月7日 10:50 AM

髄膜炎の診断の gold standardは、髄液検査で細胞数増多を証明することです。

少し前のことですが、発熱、意識障害の患者が搬送されてきました。血小板が 40000 /μlまで低下し、D-dimerも 3桁。敗血症→DICがありそうでした。身体診察では、項部硬直陽性、Kernig徴候陽性でした。敗血症に細菌性髄膜炎を合併したものでしょう。髄液検査をしてみると、何と細胞数 5 /μlと、ほぼ正常なのです (ただし多核球優位、髄液蛋白上昇あり、糖は髄液/血液=0.5程度)。「あれっ？」と思いましたが、臨床的には髄膜炎であることは明らかでした。迅速診断キット「PASTOREXメニンジャイティス」は全て陰性でした。前医で抗菌薬を中途半端に数日使っていたこともあって、髄液も血液も培養は陰性。

「髄膜炎でも細胞数増多がないことがある」というのは、過去に知り合いの感染症科医と話した時に知っていましたが、論文を読んだことはありませんでした。そこで探してみると、2014年9月に亀田総合病院から論文が出ていました。

Bacterial meningitis in the absence of cerebrospinal fluid pleocytosis: A case report and review of the literature.

上記論文は症例報告ですが、過去の論文と併せて 26例を考察しています。論文は無料公開されていますので、興味のある方は読んでみてください。著者らは、髄液細胞数増多がないというだけでいつも髄膜炎を否定できるわけではなくて、敗血症や髄膜炎の徴候があるときは、すぐに抗菌薬を開始しなければならないと結んでいます。

亀田総合病院の症例は、検査したタイミングが早いと髄液細胞数増多がみられないことがあるとしていて、確かにそういう一面はあると思います。実際に、再検査で髄液細胞数増多が確認できることはあるようです。一方で、髄液細胞数が低いほうが予後が悪いという論文が、2006年の New England Journal of Medicineに掲載されています。細菌性髄膜炎では重要論文の一つです。重症細菌感染症では血液検査で白血球が低下することがあるので、それと似た現象が髄液で起きているのかなぁ・・・と私は勝手に推測しています。

Clinical features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis.

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By migunosuke, 2015年2月5日 6:45 PM

Muscle & Nerve誌の accepted articleを見ていると、多発筋炎および皮膚筋炎の総説が掲載されていました。2015年1月11日に受理された論文です。

An overview of polymyositis and dermatomyositis

まだ、正式に出版されたわけではないのできちんと段組されてはいませんが、いち早く読むことが可能です。 治療は膠原病科に御願いすることが多いので、最近知識のアップデートを怠っていた分野でしたが、素晴らしい内容でした。特に勉強になった部分を備忘録的に書いておきます。

・炎症性ミオパチーには、皮膚筋炎 (dermatomyositis; DM)、多発筋炎 (polymyositis; PM)、孤発性封入体筋炎 (sporadic inclusion body myositis; sIBM)、非特異的筋炎 (nonspecific myositis)、免疫介在性壊死性ミオパチー (immune mediated necrotizing myopathy; IMNM) がある。

・皮膚筋炎の 6%は皮膚病変を欠く。典型的な皮膚筋炎の筋病理を示す 20%は皮膚所見を呈するものの筋力低下を欠く (amyopathic dermatomyositis; ADM)。

・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎は、多発筋炎に合併する間質性肺炎より臨床的に重症である。MDA5 (anti-melanoma differentiation associated gene 5) 抗体の存在が関係しているのではないかと言われている。

・皮膚筋炎の筋病理には二つのタイプがある。一つは筋周膜病理を伴った免疫性ミオパチー(immune myopathy with perimysial pathology) で、成人に多く、間質性肺炎を合併しやすい。もう一つは筋血管障害 (myovasculopathy) である。

・孤発性封入体筋炎は封入体を欠くことがあるので、多発筋炎と病理学的に区別するのは困難なことがある。孤発性封入体筋炎は遠位筋筋力低下が見られやすいといった臨床的特徴が重要である。

・抗体は二つに分けられる。一つは筋炎関連自己抗体 (myositis-associated autoantibodies; MAAs) で、anti-Ro, anti-La, anti-PM-Scl, anti-nuclear ribonucleoproteins (snRNPs) U1, U2, U4/6, U5, U3, anti-Ku, anti-KJ, anti-Fer, anti-Mas, anti-hPMS1抗体などがある。もう一つは筋炎特異的自己抗体 (myositis-specific autoantibodies; MSAs) で、anti-EJ (antisynthetase syndrome), anti-Ha (antisynthetase syndrome), anti-HMGCR (IMNM (statin使用と関連)), anti-Jo-1 (antisynthetase syndrome), anti-K5 (antisynthetase syndrome), anti-MDA5 (DM/ADM), anti-Mi-2 (DM), anti-MJ/NXP2 (juvenile DM>adult DM), anti-NT5C1A (sIBM), anti-OJ (antisynthetase syndrome), anti-TIF-γ/α (adult/juvenile DM), anti-PL-12 (antisynthetase syndrome), anti-PL-7 (PM/DM), anti-SUMO-1 (DM), anti-SRP (IMNM), anti-Zo (antisynthetase syndrome) が知られている (antisynthetase syndromeは抗Jo-1抗体など抗antisynthetase抗体陽性を示す疾患群)。DM, PM, IMNMの成人患者の 60～80%でいずれかの MSAが陽性となる。

・2011年、炎症性筋疾患を 6つの新しいクラスに分類することが提唱された。(1) immune myopathies with perimysial pathology, (2) myovasculopathies, (3) immune polymyopathies, (4) immune myopathies with endomysial pathology, (5) histiocytis inflammatory myopathy, (6) inflammatory myopathies with vacuoles, aggregates, and mitochondrial pathologyである。ただし、評価は定まっていない。

・International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS) などが、現在新しい分類基準の作成を開始した。

・虚血が皮膚筋炎や多発筋炎の筋力低下に関与しているかもしれない。

・接着因子である KAL-1が皮膚筋炎の病態生理に重要な関与をしているという考え方が出てきた。免疫グロブリン大量投与で改善した患者では、この分子が有意に減少している。

・炎症性ミオパチーの遺伝的要因として、HLA-DRB1*0301は抗Jo-1抗体に関与している。アフリカ系アメリカ人では、HLA-DRB1*11:011は抗HMGCRに関与している。Caucasianでは、HLA-DRB1*0301は孤発性封入体筋炎に関与している。HLA-DRB4は保護効果があり、HLA-DRB1*0301のリスクをゼロにする。その他、いくつかの遺伝子多型も指摘されている。

・治療の第一選択はステロイドで、治療抵抗性やステロイドが使えない時、減量が困難なときなどに他の治療を考慮する。第二選択として、アザチオプリン、メソトレキセート、免疫グロブリン大量投与が一般的に用いられる。他には、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、リツキシマブ、シクロスポリン、サイクロフォスファミドも用いる。ステロイド抵抗性の間質性肺炎では、ミコフェノール酸モフェチルやシクロスポリン、タクロリムスなどが有効である。アザチオプリンは効果発現に 4～8ヶ月かかり、1～2年でピークとなる。ミコフェノール酸モフェチルやシクロスポリンは 6ヶ月以内に効果があるが、毒性が強い。メソトレキセートは間質性肺炎の原因となるので、間質性肺炎を伴った筋炎や抗Jo-1抗体陽性患者では使用を避ける。重症の炎症性ミオパチーでは、アザチオプリンとメソトレキセートの併用が有効である。免疫グロブリン大量投与は前向きRCTを欠くが、単剤での治療で効果があり、ステロイドの使用を避けられることもある。リツキシマブは第三選択の扱いだが、エビデンスが蓄積しつつある。その他新薬として、アバタセプトは、第2相研究が行なわれている。アナキンラはパイロット研究が行なわれた。TNF阻害薬であるインフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブは有効性が示せなかった。シファリムマブは第2相試験が行なわれている。 ・エクササイズは安全であり、有効である。

・昔の研究では 5年生存率は 50%以下であったが、2012年の研究では 10年生存率が 62%だった。死因は心疾患 22%, 肺疾患 22%, 感染症 15%, 癌 11%だった。皮膚筋炎と多発筋炎患者の 20%が寛解し、5年以内にステロイドを離脱できた。

この論文を読んで疑問に思った点を、2月4日に電気生理学の師匠「はりやこいしかわ」先生と酒を飲んだ時に聞いたら、次のように教えてくれました。 ①著者は “Paraspinal muscles show the most prominent features on EMG examination and should be included routinely.” って書いていて、針筋電図ではルーチンに傍脊柱筋を検査すべきであると書いてあるけれどそうなのですか？

はりやこいしかわ先生： 皮膚筋炎や多発筋炎では、感度の良い筋とそうではない筋があって、傍脊柱筋は感度が良い筋の一つなので、好んで検査する医師もいる。でも、加齢の影響を受けやすい (偽陽性となりやすい) ので、僕はやってない。

②14%の患者では、筋生検をしても異常が検出できないことがあるって本当ですか？

はりやこいしかわ先生： そうだよ。針筋電図 positive, 筋病理 negativeってのはたまにある。

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By migunosuke, 2015年2月4日 5:32 AM

Annals of Neurologyの -NEUROLOGY GRAND ROUNDS-　に掲載されていた論文ですが、病歴から疾患を推測していくプロセスがロジカルで面白かったです。SCA3と飲酒の話は初耳でした。

A 40-Year-Old Woman with Difficulty Going Down Stairs in High-Heeled Shoes

症例はハイヒールで階段を降りるのが難しくなってきた 40歳台の女性です。Arnulf Koeppen医師は次のように推論を進めていきます。

・家族歴から、常染色体優性遺伝であることがわかる。

・失調のある父親から生まれて小児期に発症した者がいる。表現促進現象があることから、CAG  3塩基リピート病が疑わしい。そして、常染色体優性遺伝の失調症だと、脊髄小脳失調症 (SCA) ということになる。→調べる遺伝子を絞るために、もう少し診断を絞る必要がある。

・複視は SCA3で良く見られる。しかし、この症例ではかなり進行してから出現しているので、SCA3ではなさそう (余談だが、SCA3は少量の飲酒で症状が悪化するので、SCA3の大家系で 1杯ビールやワインを飲んだ後の歩行能力をチェックして、自分たちで診断した人たちがいたらしい)。

・OPCAの表現型を取るのは、SCA1, SCA2, SCA7, MSAである。

・Friedreich ataxiaで視力障害を来すことがあるが、劣性遺伝なので否定的。その他、視力障害を来す SCA7が本症例に合致する。

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By migunosuke, 2015年2月1日 3:41 PM

2015年3月31日を以って、約 10年間所属した医局を辞めることにしました。現在の医局にいては出来ないような、やりたいことが生じたからです。また、このまま医局に所属していて自分が 10年後どうなっているかが想像できてしまって、ワクワク感がなくなったというのもあります。千葉県の病院への出張の任期を終える今が機会と思いました。

4月1日からは、福島県にある病院に就職します。福島県は、2004年9月～2006年8月の間、出張で働いていた、親しみのある県です。

刺激の多い、新しい生活を想像して、今からワクワクしています。

・・・そろそろ部屋を探さないと。

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