Tocilizumab
2012年12月24日の Archives of neurology誌に興味深い論文が掲載されていました。視神経脊髄炎 (NMO) についてです。
視神経脊髄炎は元々多発性硬化症の一亜型として扱われていましたが、抗アクアポリン4抗体が陽性になること、脊髄に長い病変をきたしやすいこと、失明に至る症例が多いことなどから、現在では独立した自己免疫疾患としての地位を確立しつつあります。治療に苦慮することの多い、難病です。
液性免疫の異常で起こると考えられていたため、B細胞を抑制することが治療戦略とされています。例えば、CD20に対するモノクローナル抗体である Rituximabなどが用いられます。
近年、IL-6というサイトカインとの関連が指摘されるようになりました。そこで、IL-6受容体に対するモノクローナル抗体を使ったらどうなったかというのが、今回の論文です。薬剤名は Tocilizumab (商品名：アクテムラ) で、関節リウマチの治療薬として有名です。
Disease amelioration with Tocilizumab in a treatment-resistant patient with Neuromyelitis Optica.
Background Neuromyelitis optica (NMO) is an autoimmune disease of the central nervous system in which aberrant antibody responses to the astrocytic water channel aquaporin 4 have been described. Experimental evidence is emerging that NMO is partly driven by the proinflammatory cytokine interleukin 6 (IL-6), which propagates the survival of disease-specific B cell subclasses, and deviates CD4+ T helper cell differentiation toward IL-17-producing T helper 17 cells. Tocilizumab is a recombinant humanized monoclonal antibody against the IL-6 receptor approved for treatment of rheumatoid arthritis.
Objectives To study clinical and paraclinical effects of tocilizumab in a patient with NMO.
Design Case report.
Setting Academic neurology department.
Patient A patient with highly active aquaporin 4–seropositive NMO who failed numerous immunosuppressive interventions, including high-dose corticosteroids, mitoxantrone, plasma exchange (PE), rituximab (anti-CD20), and alemtuzumab (anti-CD52), before receiving tocilizumab.
Main Outcome Measures Clinical disability, magnetic resonance imaging, cytokines and transcription factors levels in the cerebrospinal fluid, and peripheral blood mononuclear cells.
Results A patient who continued to accumulate neurological disability and magnetic resonance imaging activity while receiving numerous immunoactive therapies stabilized, and eventually improved clinically and on magnetic resonance metrics after treatment initiation with tocilizumab. Treatment and clinical response correlated with a significant reduction of IL-6 levels in the CSF as well as a diminished expression of signal transducer and activator of transcription 3.
Conclusions Tocilizumab might be effective in NMO, here in a patient not responding to leukocyte depletion. Our findings further support data that implicate IL-6 as a critical molecule in the immunopathogenesis of NMO, and a critical role for T cells in the pathogenesis of this disorder.
症例は 34歳女性です。視神経炎で発症し、その後頚髄や胸髄に長い病変を来たし、不全四肢麻痺となりました。抗アクアポリン4抗体は陽性でした。RituximabやMitoxantrone, Alemtuzumabといった免疫抑制剤を使用しましたが、治療に抵抗性でした。そこで Tocilizumabを試したところ、症状は改善し、再発もなくなり、頭部 MRIで造影される病巣もなくなりました。髄液の IL-6レベルは治療に反応して低下していました。また、IL-6依存的にTh17細胞の成熟を促進する転写因子 STAT3 (signal transducer and activator of transcription3) の mRNA発現が、末梢血単核球で低下していました。これらのことから、著者らは、NMOにおける T細胞性免疫の関与を指摘しています。
視神経脊髄炎で髄液の IL-6が上昇しているのはしばしば経験することなので、IL-6に対するモノクローナル抗体の存在を知った時、使ったら効くのではないかと友人と議論した記憶があります。そして、今回実際に使った報告を読んで、さもありなんという感じでした。ただし、まだ一例報告に過ぎず、今後エビデンスを確立していく必要があります。
Themocracy
同じtocilizumab使用後のRAの女性で小生、acute axonal sensorimotor neuropathyのケースを経験致しました。その関連で調べたところ、知見段階の副作用として多発性硬化症様の中枢神経病変の報告と、また血管炎性ニューロパチーを使用後発症したcase reportを見ております。
この辺の仲間のお薬たちは、よい話と悪い話が同時に聞こえて来るような気がします。確かに免疫環境を変えていることだけは間違いなさそうですね。
副作用として多発性硬化症様の中枢神経病変というのは興味深いですね。
いくつかの問題がある薬剤だとしても、視神経脊髄炎の治療には難渋することが多いので、治療のオプションが増えることは良いことだと思います。