昨日、第7回東京MS研究会がありました。

第7回東京MS研究会

2008年9月12日(金) 18:50～
パレスホテル２階　チェリールーム

講演1 抗アクアポリン4抗体陽性例の臨床的特徴と治療
国立精神・神経センター病院　神経内科　岡本智子先生

講演2 動物モデルから観るMSの病態
国立精神・神経センター神経研究所　免疫研究部　室長　三宅幸子先生

特別講演 新多発性硬化症ガイドラインについて
九州大学病院　神経内科　講師　越智博文先生

仕事が終わるのが遅かったので、着いたのが20時30分頃でした。しかし進行が遅れており、特別講演を聞くことが出来ました。会場は一杯に神経内科医で埋まっており、大盛況でした。

特別講演は多発性硬化症 (MS) の新ガイドラインについてでした。新ガイドラインといいながら、結局は視神経脊髄型 (OSMS)、Neuromyelitis Optica (NMO) をどう扱うかという話でした。

内容は、まずガイドラインの作成方法、それから OSMSが NMOと同じ疾患なのか、それとも違う疾患なのか、違うとすればどのくらい over lapするのかについての議論。最後に治療の話でした。OSMSの治療として急性期はステロイドパルス療法が有効ですが、無効例は速やかに血漿交換を行うべきとされました。再発予防には、少なくとも 10 mg以上のステロイド内服を行った方が良く、難治例ではアザチオプリンの併用を検討すべきであるとされました。OSMSでのインターフェロンの単剤投与は、初回治療としては出来るだけ行わないことも示されました。通常型 MS (CMS) については、特に新しい知見はありませんでした。

この秋に新ガイドラインが正式に発表されるので、メモは特にとらずに聞きました。詳細は、正式発表されたものを御覧ください。一緒に聞きに行った先輩が、「これって、俺が今までやってた治療と全部同じじゃん」と言っていたのが印象的でした。会が終わった後、世話人をされた教授と、高級 Barに飲みに行きました。そこで話したことも非常に面白かったです。

この研究会とは直接関係ないのですが、最近 MS関連の論文を何本か読んだので紹介しておきたいと思います。

①Vercellino M, et al. Multiple sclerosis relapses: a multivariable analysis of residual disability determinants. Acta Neurol Scand 2008 Aug 5. [Epub ahead of print]

Abstract
Background – Recovery from multiple sclerosis (MS) relapses is variable. The factors influencing persistence of residual disability (RD) after a relapse are still to be thoroughly elucidated. Aims of study – To assess RD after MS relapses and to define the factors associated with persistence of RD. Methods – Data were retrospectively collected for all relapses in a population of relapsing-remitting MS patients during 3 years. Relapse severity and RD after 1 year were calculated on Expanded Disability Status Scale basis. A multivariable analysis for factors influencing RD and relapse severity was performed (variables: age, gender, disease duration, oligoclonal bands, relapse severity, monosymptomatic/polysymptomatic relapse, immunomodulating treatment, incomplete recovery at 1 month). Results – A total of 174 relapses were assessed. RD after 1 year was observed in 54.5% of the relapses. Higher risk of RD was associated with occurrence of a severe relapse (P = 0.024). Incomplete recovery at 1 month was highly predictive of RD at 1 year (P < 0.0001). Risk of a severe relapse was associated with age

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背景：
174名の再発寛解型 MS患者を評価。再発の平均年齢は 35.58± 10.29歳。発症の平均年齢は 29.15± 9.7歳。平均罹病期間は 6.43± 5.93年。EDSSb (MS総合障害度の指標；0-10) は平均 1.55± 1.15。disease-modifying drugを使用していたのは 71.3%。再発 1ヶ月後、1年後に評価。

Points：
①再発 1ヶ月後に不完全な回復であることは、長期的に障害が残ることを予想するのに良い指標となる。
②disease-modifying drug (IFNないしglatiramer acetate) を使用していると、重篤な再発が減る。その理由として以下のような仮説がある。(a) pro-inflammatory cytokinesの産生が減少する。(b) vascular adhesion moleculesの発現や、CNSへの白血球の進入が抑制される。(c) MHC class IIや、抗原提示細胞上の相補的促進分子 (co-stimulatory molecules on antigen presenting cells) の発現が減少する
③若い患者の方が、重篤な再発が多かったが、障害が残りやすいということはなかった。これは、若い患者の方が回復が良いことを示唆しているのかもしれない。
④再発後に障害が残るリスクは、高齢であったり罹病期間が長いからといって高くはならないようだ。その理由として、MSの罹病期間を通じて、再発から回復する能力が保たれるからかもしれない。一方で、評価に使用したEDSSは、罹病期間が長く重篤な障害を持つ患者への信頼性が低いから評価出来ていないだけかもしれない。

「まぁ、そうでしょうね」ということを、きちんと論文にして確認したということです。1ヶ月経っても治らない再発というのは、ある程度重い再発でしょうからね。この論文では触れられていませんが、特に視神経脊髄型 MSは障害が戻りきらないことが多く、更に予後が通常の MSと比べて良くないことが知られていて、幾分かの症例では、それを観察していた可能性もありますね。

 ②Amemiya S, et al. Neuromyelitis Optica preceded by brain demyelinating episode. J Neuroimaging. 2008 Aug 4. [Epub ahead of print]

Abstract:
Neuromyelitis optica (NMO) is considered a distinct disease from multiple sclerosis (MS) because of its pathogenesis. It is well accepted that NMO selectively affects the spinal cord and optic nerve and is not associated with brain lesions at the onset of the disease, unlike MS. We present a unique case where the patient’s initial lesion was in the brain, and optic neuritis and myelitis were revealed 6 years after the brain lesion. In addition, the patient’s serum antiaquaporin 4 (AQP4) antibody was positive. We consider the brain lesion to precede abnormal lesion of NMO, and the AQP4 measurement is important for diagnostics, even if it occurs with brain lesions.
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NMOの脊髄病変や視神経炎に先行して、脳病変が出現した一例。

症例は、21歳女性。10歳代に 3回の無菌性髄膜炎の既往がある。一過性に歩行障害や動揺性めまいが見られた。MRIでは、脳梁、左内包、左放線冠に T2WI高信号を認めた。髄液は正常だった。ADEMないしは MSの初発と考えられた。特に治療は行わなかった。

27歳の時、両眼の視力低下、視野障害、歩行困難なほどの対麻痺、Th4以下の全感覚低下、排尿障害が出現。抗核抗体と抗 Ro抗体が陽性でシルマーテストも陽性だったが、唾液腺生検では異常を認めなかった。髄液では細胞数が 482 /μlと上昇。オリゴクローナルバンドが陽性だった。血清 AQP-4抗体も陽性 (抗体価の記載はなし) だった。MRIでは C6-Th8まで高信号域を認めたが、造影効果はなかった。で、少量プレドニゾロンを内服して、18ヶ月再発がない。

以下、考察。Pittockらは、60名の NMO患者 MRIで、36名に脳病変を見いだした。最も多かったのは、非特異的なもので、6名は MS-likeな陰影であったものの症状はなかった。5名は間脳、脳幹ないし大脳の MSに非典型的な陰影だった。

Nakashimaらは、NMOの患者の 71%に脳病変は見られるが、最も多いのは頚髄の脊髄炎から波及した延髄病変か、非特異的白質病変であるとしている。

脳病変は、もはや NMOの診断基準での除外項目にはならないということが言える。本症例の意義は、脳病変が NMOに先行することがあるということ。

これは、日本医大からの論文です。

治療の項に、誤植があります。「A 3-day course of 1mg/day intravenous methylprednisolone followed by oral prednisolone was administered immediately after admission.」ステロイドパルスが1mg/dayになってますけど、正しくは1g/dayですね。

結語は「In conclusion, we consider the measurement of anti-AQP4 antibody provides not only the additional diagnostic certainty but also the best therapy and prognostic conclusion in cases with clinically atypical presentation.」で、AQP-4抗体はとりあえず測ってみましょうねということです。

 ③Carrieri PB, et al. Interleukin-10 and Interleukin-12 Modulation in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis on Therapy with Interferon-beta 1a: Differences in Responders and Non Responders. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2008 Aug 4:1-9. [Epub ahead of print]

Abstract:

We examined the effects of interferon (IFN)beta-1a on interleukin (IL)-12p70 and IL-10 secretion in 27 Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (RRMS) patients, divided in responders and non-responders. In responders, IFNbeta-1a does not change the IL-12p70 concentrations, but it leads to a remarkable increase in the IL-10 production. Besides, a high IL-10/IL-12 ratio is demonstrated during the first six months of therapy. In non-responders, there were not significant alterations in the cytokine profile. We suggest that IFNbeta-1a effect in RRMS patients could be explained by its modifying effect on cytokine pattern. Moreover, we propose a possible role of IL-10/ IL-12 ratio as a serum marker predictive of favorable clinical course.
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MSの病因は、免疫介在性あるいは神経変性プロセスを含む、脱髄が主体と考えられている。前者は、TNF-α, IL-2, IL-12, IFN-γといった催炎性 T-helper1サイトカインの増加によって、後者は IL-4, IL-10といった抗炎症性 T-helper 2サイトカインの down regulationによって特徴づけられる。

MSでは、IL-12は炎症性サイトカイン誘導体として働く。そして IFNγを分泌する Th1の成熟や、IL-12発現の増加はEDSS (MSの総合障害度) やガドリニウムで造影される病巣 (活動性病変) の存在と相関するとされている。IL-10は Th1サイトカインを抑制し、マクロファージに炎症性サイトカインの産生を減少させる。IFN-βは、Th1サイトカインを調節し、STAT-4 pathwayを介して、Th2 shiftをおこす。

著者らは、in vitroで、治療前と治療開始1年後の末梢血単核球の IL-12p70, IL-10を調べた (We examined IL-12p70 and IL-10 in vitro peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) production at the beginning of therapy, following it up one year)。

29名 (♂11, ♀18, 20-48歳) の再発寛解型MS患者を調べた。治療前の EDSSは 0-3.5であった。IFN beta 1-a22μgを週 3回皮下注射した。新しい病巣ないし、新しく Gdで造影されるようになったプラークが出現した患者を non-responderとした。

結果について、IL-10は、responder群において 2-6ヶ月後に上昇を認めた。他の区間では有意差はなかった。Non-responder群はいずれの区間に置いても base lineと有意差がなかった。IL-12p70は、いずれの群も baselineと比較して有意差がなかった。IL-10/12比は、4-6ヶ月で最も高い値を示した。Non-responderはどの時点でも baselineと比較して有意差がなかった。

以下、考察である。IFN beta-1aは、治療後6ヶ月まで IL-10のupregulationを促進し、その後ゆっくりと baselineまで減少したが、それは responderだけだった。IFN beta-1aは、responder群においても、non-responder群においても IL-12産生には影響をしなかった。この結果は、Graberらによる結果とは対照的であった。Graberらの結果は、IFN betaでの治療期間中ずっとIL-10は高値を示したらである (その理由は書いてません)。

結語としては「IFN beta-1a使用中の患者のIL-10やIL1-10/IL-12比は、予後を予測するのに使えるかも」ということ。

再発寛解型のMSにおいて、IFN-β1a (アボネックス)が効くタイプか効かないタイプか、サイトカインを測って検討してみましょうという試み。MSにおけるIL-10, IL-12はMSでは結構検討されているみたいですけど、NMO (Neuromyelitis Optica)での論文は、検索した限り、まだないみたいです。誰かやらないかなぁ。

どうでもいいんですけど、論文の誤植を見つけました。一応指摘。
(1) 結果の項で、「In the responders, ～. In the responders group there was not significant difference in comparison with baseline values at any time.」となっています。後者のIn the respondersはIn the non-respondersが正解です。文章構成が対比になっている筈ですし、グラフの結果とも合いません。
(2) Fig.3の IL-10/IL-12p70の表の縦軸に pg/mlという単位が入っていますが、正確には比なので単位はいりません。

 

④Lam S, et al. Interferon-beta1b for the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 4: 1111-1117, 2008

Abstract:
BACKGROUND: Multiple sclerosis is a debilitating autoimmune disorder that causes disability in young adults. OBJECTIVE: To review the efficacy and safety of IFN-beta1b in the management of relapsing-remitting and secondary progressive multiple scleroses and clinical isolated syndrome. METHODS: A MEDLINE (1966-May 2007) search of clinical trials using the terms ‘multiple sclerosis’ and ‘interferon’ was performed. Manual bibliographic search was conducted. English-language articles were evaluated. RESULTS: IFN-beta1b is more efficacious than placebo and at least as efficacious as IFN-beta1a or glatiramer for the management of relapsing-remitting multiple sclerosis. IFN-beta1b also delayed the time to diagnosis of definite multiple sclerosis and reduced brain lesion burden in patients with clinical isolated syndrome. More long-term, large scale clinical data are warranted to ascertain its relative efficacy compared to other treatments. CONCLUSION: IFN-beta1b is an effective treatment for multiple sclerosis. Common side effects are lymphopenia, injection site reactions, asthenia, flu-like symptoms and headache.
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☆Introduction
多発性硬化症についての簡単な解説。「Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease that affects the central nervous system. In patients with MS, nerve fibers are protected by myelin, which is lost in some areas and replaced by scars (sclerosis).」ということで、病気については、読んで字の如し。

多発性硬化症では、再発寛解型 (Relapsing-remitting; RRMS) が最も多く、MSの最初の診断の 85%を占める。一次進行型 (Primary-progressive; PPMS) は、ゆっくりに、しかし慢性進行性に悪化 (slow but continuous worsening of neurologic functions) していくタイプである。MS全体の 10%未満と言われている。再発寛解型の 50%は 10年以内に二次進行型 (Secondary-progressive; SPMS) に移行する。(※アメリカでの場合)

☆多発性硬化症再発予防の治療薬
①Interferon-βs
(a)IFN-β1b 皮下注射用 (Betaseron; Bayer Health Care Pharmaceuticals) →日本だとベタフェロンに相当
(b)IFN-β1a 筋肉注射用 (Avonex; Biogen Idec) →日本でも先日発売になった
(c)IFN-β1a 皮下注射用 (Rebif; Serono) →日本未発売

②その他
(a)Glatiramer (Copaxone; Teva Pharmaceuticals USA)→よく機序がわからないが、免疫能を調整するとされている
(b)Natalizumab (Tysabri; Biogen Idec, Elan Pharmaceuticals) →細胞接着分子α-4 integrinに対するモノクローナル抗体で、プラーク形成を減少させる
(c)Mitoxantrone (Novantrone; Immunex Corp.)→心毒性に注意。累積投与量が100mg/m2を超えると危ない。140mg/m2までに留めるべきとされている。

再発予防ではないが、対症的には、Baclofen (Lioresal)や Trizanidine (Zanaflex)が痙性に対して良いとされている。

IFNの適応について。IFN-β1bは、当初再発型の多発性硬化症に適応があるとされていたが、続いて、最初の episodeがあり、かつ MRIでMSに矛盾しない病巣がある症例に使われるようになった。加えて、SPMSでも適応があるのではないかと考えられるようになった。

☆IFNの製品の説明
IFN-β1bは、組換え DNAによって作られた凍結乾燥蛋白です。165個のアミノ酸から成り、ヒト Interferonと比較して、アミノ酸17位で serineから cysteineに置き換えられている (http://www.j-tokkyo.com/2007/A61K/JP2007-063283.shtml に詳しいです)。IFN-β1bには抗ウイルス効果と免疫調整作用がある。

生物学的利用率は 50%で、半減期は 8分～4.3時間とされている。最高血中濃度までの時間は 1～8時間と考えられている (投与方法、投与量によって異なる)。

☆IFNの有効性 (studyの名前が書いていないものについては、本文中の呼称で記載しています)

①再発寛解型
(a)In a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial
372人の患者 (EDSS 0-5.5) が、プラセボ, low dose IFN-β1b (1.6MIU), standard dose IFN-β1b (8MIU =0.25mg) の3群で比較された。年間再発率は、プラセボ 1.27, low dose IFN-β1b 1.17, standard dose IFN-β1b 0.84であった。言い換えれば、IFN-β1bによる絶対危険度減少率 (Absolute risk reduction) は15%であった。再発までの平均期間は、プラセボ 153日、low dose IFN-β1b 180日、standard dose IFN-β1b 295日であった。
中和抗体 (Neutralizing antibodies; NAB)は、low dose IFN-β1b 47%, standard dose IFN-β1b 45%, placebo 11%で検出された。血清のIFN β1b中和活性と、再発の重篤度、再発までの期間には関係が見られなかった。一方で、過去の報告では中和抗体の存在により、有意に効果が減少し、再発率は中和抗体陽性患者で 1.08, 陰性患者で 0.56と増加している。過去の報告と異なった結果になった理由は不明。
(b)INCOMIN trial (In a multi-center randomized trial)
IFN-β1bと他剤を比較した trialである。Standard dose IFN-β1bと IFN-β1a週一回投与を比較した。2年間観察し、再発がなかったのは、INF-β1b群で 51%, IFN-β1a群で 36%と有意差が付いた。MRIで新病巣が出現しなかったのも、INF-β1b群 55%、IFN-β1a群 26%と有意差があった。中和抗体は、IFN-β1b 22%, IFN-β1a 6%と、前者に多かったものの、再発の増加などは見られなかった。この trailの著者は、IFN-β1bの方が IFN-β1aと比較して有効であると結論づけている。
(c)A multi-center randomized, controlled, open-label Danish study
Standard dose IFN-β1b (158例) と IFN-β1a週一回投与 (143例) を比較した。この studyでは、IFN-β1bは、IFN-β1aに対する臨床的優位性を示せなかった。
(d)A small randomized trial
IFN-β1b皮下注射、IFN-β1a筋肉注射、IFN-β1a皮下注射を 2年間比較した。再発がなかった患者の割合は、IFN-β1b皮下注射43.3%, IFN-β1a皮下注射 56.7%でしたが、IFN-β1a筋肉注射は 20%だった。EDSS (値が高いほど障害が強い) の低下は、IFN-β1b及びIFN-β1a皮下注射群では有意だったが、IFN-β1a筋肉注射は有意ではなかった。
(e)An open-label study
IFN-β1bが glatiramerと同等の有効性と忍容性があるか調べた。IFN-β1b, glatiramer 20 mg連日皮下注射, glatiramer 20 mg隔日皮下注射を比較し、2年後の再発減少は、それぞれ 1.2, 1.1, 0.9だった。この studyの結果として、glatiramerの方がやや忍容性がよかったものの、INF-β1bの方が、障害の進行を緩和するように見えた。

②Clinical isolated syndrome; CIS (=初回悪化症候群:わかりやすく言うと「MSっぽいんだけど、まだMSとも言い切れないなぁ・・・」という症候群。)
(a)BENEFIT trial (multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial)
最初の脱髄イベントがあり、頭部 MRIで臨床的に活動性のない病巣が 2カ所ある患者を対象に、この trialは行われた。End pointは 2年間で、その間に MSの確定診断が下されるかどうか調べた。2年間のうちに疾患が進行して MSと確定診断されるようになった患者の割合は、INF-β1b投与群で 28%, placebo群で 45%と有意差が付いた。一方で、INF-β1b群に副作用が多かったのも事実であった。

③二次進行型
(a)European SPMS (two multi-center, randomized, double-blind, placebo-control trials)
IFN-β1b群 360名、Placebo 358名を比較。対象のEDSSは 3.0-6.5。3年間の予定だったが、結論が早く出たため、1ヶ月短く終了した。IFN-β1bは、有意に二次進行型 MSの進行を抑制しました。3年間で進行したのは、IFN-β1b投与群 39%, placebo群 50%であった。言い換えると、相対危険度減少 (Relative risk reduction) 22%, 絶対危険度減少 11%であった。
(b)North America SPMS
European SPMSと同様のデザインで行われた。参加者は 939名で、対象のEDSSは 3.0-6.5だった。3年間の観察が行われた。しかし、残念なことに、二次進行型 MSに対する IFN-β1bの効果は確認されなかった。著者らは、European SPMS対象患者が平均罹病期間2.2年だったのに対し、North America SPMSは 4.0年だったことが関係しているのではないかと考察している。従って、European SPMSの方が、治療の利益を受けやすい患者が多かったのではないかという推測である。

☆安全性と忍容性
4つの placebo-control trialがある。1407名を 3年間観察した。最も多かったのはリンパ球減少症 86% (placebo 66%), 注射部位の反応 78% (placebo 26%), 無力症 53% (placebo 48%), 感冒様症状 57% (placebo 37%), 頭痛 18% (placebo 6%)などだった。甲状腺疾患のある患者は、6ヶ月毎に甲状腺機能を測定した方がよいとされている。妊婦への使用はカテゴリーCに該当する(=催奇形性はないが、その薬理効果によって、胎児や新生児に有害作用を引き起こし、または，有害作用を引き起こすことが疑われる薬。これらの効果は可逆的なこともある)。授乳は禁忌。

☆Expert opinion
IFN-β1bの容量について進められているBEYOND trial (Phase III, randomized, multi-center trial) は、まだ論文にはなっていないが、IFN-β1bの通常量 (0.25mg) を隔日、倍量 (0.5mg) を隔日、glatiramer acetate (20mg) を連日投与した群に分けて比較したものである。参加者は 2244名で、初めて治療する再発寛解型 MS患者である。観察期間は 3.5年間。3.5年間の観察期間の再発抑制率は、IFN-β1b通常量が 79%, IFN-β1b倍量が78%, glatiramerが79%だった。つまり、IFN-β1bの投与量を倍量にしても、効果は上がらなかった。一方、試験を中止した患者は、IFN-β1b通常量が 13%, 倍量が 19%であり、倍量にすると忍容性に問題があるのかもしれない。これらの結果は、IFN-β1bの投与量を倍量にすることは支持できないことを示している。尚、この試験で忍容性を高めたのは、auto-injectorと解熱鎮痛剤の併用だった。この試験で注目すべきは、再発抑制率が80%近くもあったことであり、これは、過去の同様の試験と比べて非常に高い値である。

未発表の studyでは、他に BECOME trial (open-label, randomize, two year study)がある。再発寛解型の患者 75名を 2年間観察した。IFN-β1b通常量と gratiramer 20 mg投与を比較し、3倍量の造影剤を使って MRIで評価したが、15ヶ月の時点で、造影された病巣数に有意差はつかなかった。

現時点での知見では、IFN-β1b通常量, IFN-β1b倍量, glatiramer, IFN-β1a皮下注射の間で、臨床的な違いはあまりないだろうと思われる。中和抗体は、IFN-β治療において、特に高力価の場合、画像的あるいは臨床的にみた効果の減弱と関連する。短期間の投与においては皮下注射の方が筋肉注射の薬剤に比べて優れていますが、長期間の投与での違いを立証したデータはない。それぞれの患者にどの治療が適しているかを調べる遺伝子の研究が現在進んでいる。

IFN-β1bは再発寛解型 MS及び Clinical isolated syndromeにおける有効性が証明され、アメリカの市場に 15年間も存在している。しかし、B細胞に働く rituximab (Rituxan) のように、新たな機序で働く、新薬も臨床試験がされている。フマル酸、fingolimodのような多くの薬剤は経口投与が可能ある。B 細胞性慢性リンパ性白血病に有効である alemtuzumab (Campath) のような薬剤はインターフェロンよりはるかに効果があるのではないかとの予備データがある。5年後には、多くの薬剤が紹介され、MSにおける interferonの役割は一変しているだろう。

この論文のウリは、何より読みやすさ。MSに対する Interferon療法について、非常にわかりやすく解説しています。ただ、視神経脊髄型については、全く触れていないのが玉に瑕。この御時世、避けて通れないように思うのですが、アメリカには視神経脊髄型が少ないのが理由なのでしょうか。

で、最後まで読み終えて、著者が IFN-β1bを作っている会社から金貰って書いてますって記載があって、ちょっとがっくし。

Declaration of Interest

Dr. Gottersman has received consultancy fees from Bayer, Serono and Teva.

とはいえ、その著者ですら、インターフェロンにとって変わるであろう薬剤を紹介しているのは面白いところです。アメリカだと、後5年で治療が随分変わるだろうと書かれていますが、日本ではもう少し先になりそうです。