2013年 1月 18日に多発性硬化症治療薬 Natalizumab (タイサブリ) についてお伝えしました。現在、多発性硬化症の第一選択薬として FDAと European Medicines Agencyで審査されている薬剤です。その時、私は下記のようなコメントをしました。

タイサブリ

JC virusが検出限界以下のコピー数だった患者さんが、薬の使用のせいでウイルスが増殖して PMLを発症することがあるかどうかの知見は未知数だと思いますが、現実的には meritと riskを天秤にかけて判断されるべきことでしょう。

何というタイミングか、2013年 1月 21日の Archives of Neurology誌に教訓的な症例が掲載されました。

Lessons Learned From Fatal Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in a Patient With Multiple Sclerosis Treated With Natalizumab

Objective  To describe the clinical, radiological, and histopathological features of a fatal case of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in a patient with multiple sclerosis treated with natalizumab. We will use this case to review PML risk stratification and diagnosis.

Design  Case report.

Setting  Tertiary referral center hospitalized care.

Patient  A 55-year-old, JC virus (JCV) antibody–positive patient with multiple sclerosis who died of PML after receiving 45 infusions of natalizumab.

Main Outcome Measures  Brain magnetic resonance imaging and cerebrospinal fluid JCV DNA polymerase chain reaction results.

Results  The patient developed subacute onset of bilateral blindness following his 44th dose of natalizumab. Ophthalmologic examination was normal, the brain magnetic resonance imaging was not suggestive of PML, and cerebrospinal fluid analysis did not reveal the presence of JCV DNA. The patient was subsequently treated for a presumed multiple sclerosis relapse with high-dose corticosteroids. Two weeks after his 45th dose of natalizumab, he developed hemiplegia that evolved into quadriparesis. Repeated magnetic resonance imaging and cerebrospinal fluid studies were diagnostic for PML. Postmortem histopathological analysis demonstrated PML-associated white matter and cortical demyelination.

Conclusions  The risks and benefits of natalizumab must be reassessed with continued therapy duration. When there is high clinical suspicion for PML in the setting of negative test results, close clinical vigilance is indicated, natalizumab treatment should be suspended, and JCV polymerase chain reaction testing and brain magnetic resonance imaging scans should be repeated.

症例は 49歳の男性です。多発性硬化症の再発予防に対し、当初は Interferon-beta Iaを使用していましたが、忍容性の問題で、natalizumab治療に変更しました。抗 JCV抗体が陽性であることが判明した後も、彼は natalizumabによる治療を選びました。第 44回目の natalizumab投与後、彼は視力障害を訴えましたが、頭部 MRI所見は 1年前と変化なく、JC virus DNA-PCRも陰性でした。眼科医による診察でも異常はありませんでした。そこで、ステロイドの静脈投与及び 45回目の natalizumab治療が行われました。しかし視覚症状の改善はなく、3週間後に新たに右片麻痺が出現しました。入院して血漿交換が行われましたが増悪し、更に脳症及び四肢麻痺を発症しました。その時点で施行された MRI検査で PMLに合致した所見があり、髄液の JC virus DNA-PCRは陽性となっていました。入院 5日後に患者は死亡しました。剖検による診断も PMLとされました。レトロスペクティブに視覚症状出現直後の頭部 MRIを見ると、PMLに合致した病巣が確認されました。

本症例で教訓的なのは、JC virus DNA-PCRが陰性でも PMLの可能性は残り、またMRIでの PML病巣は経験を積んだ神経放射線科医でも見逃され得るということです。

Natalizumabによる PML発症リスクは最初の 12回まででは 1000人に対して 0.04人なので稀であることがわかります。治療 1~24回目まででは 1000人に対して 1人以下ですが、24回目以降では 1000人に対して 2.5人と上昇することが知られています。元々患者の状態が良く (EDSS 2点), 再発も少なかったため、24回以上 natalizumabを投与するのは、benefitより riskの方が高かったのではないかと著者らは指摘しています。

この報告は、FDAと European Medicines Agencyでの審査に影響を与えるかもしれません。効果は優れた薬剤ですが、こうした報告を読むと、第一選択薬で使用するのには躊躇します。症例を選んで使用すべきだと思います。

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