Annals of Neurology誌をチェックしていたら、慢性炎症性脱髄性多発神経炎 (Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; CIDP) について面白そうな論文が載っていました。

Antibodies to contactin-1 in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.

Ann Neurol. 2013 Mar;73(3):370-80. doi: 10.1002/ana.23794. Epub 2012 Dec 31.

Querol L, Nogales-Gadea G, Rojas-Garcia R, Martinez-Hernandez E, Diaz-Manera J, Suárez-Calvet X, Navas M, Araque J, Gallardo E, Isabel Illa.
Source

Neuromuscular Diseases Unit, Neurology Department, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autónoma de Barcelona, Barcelona; Centro Investigación Biomédica en Red para Enfermedades Neurodegenerativas, Madrid, Spain.

Abstract

OBJECTIVE:

Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) is a frequent autoimmune neuropathy with a heterogeneous clinical spectrum. Clinical and experimental evidence suggests that autoantibodies may be involved in its pathogenesis, but the target antigens are unknown. Axoglial junction proteins have been proposed as candidate antigens. We examined the reactivity of CIDP patients’ sera against neuronal antigens and used immunoprecipitation for antigen unraveling.

METHODS:

Primary cultures of hippocampal neurons were used to select patients’ sera that showed robust reactivity with the cell surface of neurons. The identity of the antigens was established by immunoprecipitation and mass spectrometry, and subsequently confirmed with cell-based assays, immunohistochemistry with teased rat sciatic nerve, and immunoabsorption experiments.

RESULTS:

Four of 46 sera from patients with CIDP reacted strongly against hippocampal neurons (8.6%) and paranodal structures on peripheral nerve. Two patients’ sera precipitated contactin-1 (CNTN1), and 1 precipitated both CNTN1 and contactin-associated protein 1 (CASPR1). Reactivity against CNTN1 was confirmed in 2 cases, whereas the third reacted only when CNTN1 and CASPR1 were cotransfected. No other CIDP patient or any of the 104 controls with other neurological diseases tested positive. All 3 patients shared common clinical features, including advanced age, predominantly motor involvement, aggressive symptom onset, early axonal involvement, and poor response to intravenous immunoglobulin.

INTERPRETATION:

Antibodies against the CNTN1/CASPR1 complex occur in a subset of patients with CIDP who share common clinical features. The finding of this biomarker may help to explain the symptoms of these patients and the heterogeneous response to therapy in CIDP.

CIDPでは (時に Guillain-Barre症候群でも)、ミエリン蛋白である myelin protein zero, myelin protein 2, myelin protein 22などに対する抗体が検出されることが報告されています。近年では CIDPや Guillain-Barre症候群のターゲット抗原として gliomedi, neurofascin (NF186), NrCAM, contactin1 (CTCN1) が注目されているようです。今回報告されたのは CNTN1あるいはCNTN1/contactin-associated protein (CASPR1) 複合体に対する抗体です。

CNTN1と CASPR1は中枢及び末梢神経系の髄鞘化に重要な役割を担っています。これらの軸索蛋白は通常複合体として発現し、髄鞘化線維のパラノード・ループにおいて軸索膠接合部 (septate-like axoglial junctions) を形成します。

著者らは 46名の CIDP患者、対照群として 14名の健常コントロール、90名の他の神経疾患 (48名の Guillain-Barre症候群, 23名の運動ニューロン疾患, 10名の Miller-Fisher症候群, 8名の慢性失調性ニューロパチー, 1名の CASPR2抗体陽性ミューロミオトニア) を調べました。スクリーニングとして患者血清と海馬ニューロンと反応させてみたところ、CIDP患者 46名のうち 4名の血清が海馬ニューロンに強く反応しました。免疫沈降法では、その 4名のうち 3名で CNTN1を示す 100~150 kDaのバンドが得られました。Cell-based assayでは、3名のうち 2名の患者で CNTN1 IgG抗体が陽性でした。また残り 1名の患者の血清はCNTN1, CASPR1単独とは反応しませんでしたが、CNTN1/CASPR1複合体に反応しました。3名の血清はいずれも CASPR2発現細胞とは反応しませんでした。また、CIDP群及び 対照群の中で CNTN1 (もしくは CNTN1/CASPR1) 抗体陽性だったのはこの 3名だけでした。

これら 3名の患者には共通する臨床的な特徴がありました。すなわち、高齢、運動神経の障害優位、発症症状がアグレッシブ、早期からの軸索障害、免疫グロブリン大量療法に反応不良といった特徴でした。

 今回の論文は、ごく一部の症例であるとはいえ、CIDPにおいて抗体の種類と臨床像の関連を明らかにしたことが興味深いと思いました。同じく免疫介在性の末梢神経障害である Guillain-Barre症候群だと、検出される抗ガングリオシド抗体の種類によって臨床像にある程度違いがあると言われていますが、それと似ていますね。また、末梢神経に存在する蛋白複合体に対する抗体が出現し得るという点も、 (抗ガングリオシド複合体抗体が出現し得る) Guillain-Barre症候群と似ていて面白いと思いました。このように臨床的な特徴が明らかになることで、将来治療に結びつくとよいですね。 

「神経系の病気を取り扱う科としては，神経内科のほかに，脳神経外科，整形外科，そして精神医学があり，多くの神経系疾患は，これらのうちの複数の科における共通の診療対象である。しかし，筋肉疾患と末梢神経障害とは，それらのほとんどが神経内科の独壇場である」という言葉を最近目にして、これらの疾患の知識のアップデートをしておかないといけないと思うこの頃です。

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