日々不穏

喫煙とクロピドグレル

By migunosuke, 2013年9月27日 7:43 AM

動脈硬化による脳梗塞を起こした患者さんに、「脳梗塞の予防に血液サラサラにする薬を使いましょうね」と抗血小板薬を処方するのは日常よく見かける風景です。患者さんは「血液サラサラ」と聞くと、もう脳梗塞を起こさなくてすむのではないかと錯覚しますが、せいぜい 20%前後予防してくれるにすぎません。

抗血小板薬はアスピリン (バファリン81, バイアスピリン)、クロピドグレル (プラビックス)、シロスタゾール (プレタール) などといった薬剤が一般的に日本で使用される薬剤です。アスピリンは薬価が非常に安い (5.6円/100 mg錠) のですが、クロピドグレルは薬価が高く (282.7円/75 mg錠)、製薬会社が積極的なプロモーションを行っています。先日は、「こういうシチュエーションで、脳梗塞予防にクロピドグレルを使わないのは、訴訟リスクになり得る」という講演が放映されていたのには、びっくりしました。

さて、そのクロピドグレルですが、2013年9月17日の British Medical Journal (BMJ) にビックリする論文が出ました。何と、喫煙者と非喫煙者でクロピドグレルの効果が顕著に違うという meta-analysisです。心血管死、心筋梗塞、脳卒中に対して、喫煙者でのクロピドグレルのリスク減少効果は 25%, 非喫煙者でのリスク減少効果は 8%でした。これだけ高い金を出して、非喫煙者には効果がすごく少ないんですね。何故こんなに効果が違うのかが不思議なのですが、クロピドグレルはプロドラッグで、代謝酵素で活性型になってから作用するのですが、喫煙は代謝酵素を誘導して活性型代謝産物を増加させるので効果が強くなるという仮説があるそうです。

実際の論文を下に紹介しておきます。一緒に解析されている ticagrelorや prasugrelといった薬剤は、今後日本にも登場してくることが予想される薬剤で、今回の研究を見るとクロピドグレルよりは幾分効果がありそうです。興味のある方は読んでみてください。

Effect of smoking on comparative efficacy of antiplatelet agents: systematic review, meta-analysis, and indirect comparison

BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f5307 (Published 17 September 2013)
Cite this as: BMJ 2013;347:f5307

Abstract
Objective To evaluate whether smoking status is associated with the efficacy of antiplatelet treatment in the prevention of cardiovascular events.

Design Systematic review, meta-analysis, and indirect comparisons.

Data sources Medline (1966 to present) and Embase (1974 to present), with supplementary searches in databases of abstracts from major cardiology conferences, the Cumulative Index to Nursing and Allied Health (CINAHL) and the CAB Abstracts databases, and Google Scholar.

Study selection Randomized trials of clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor that examined clinical outcomes among subgroups of smokers and nonsmokers.

Data extraction Two authors independently extracted all data, including information on the patient populations included in the trials, treatment types and doses, definitions of clinical outcomes and duration of follow-up, definitions of smoking subgroups and number of patients in each group, and effect estimates and 95% confidence intervals for each smoking status subgroup.

Results Of nine eligible randomized trials, one investigated clopidogrel compared with aspirin, four investigated clopidogrel plus aspirin compared with aspirin alone, and one investigated double dose compared with standard dose clopidogrel; these trials include 74 489 patients, of whom 21 717 (29%) were smokers. Among smokers, patients randomized to clopidogrel experienced a 25% reduction in the primary composite clinical outcome of cardiovascular death, myocardial infarction, and stroke compared with patients in the control groups (relative risk 0.75, 95% confidence interval 0.67 to 0.83). In nonsmokers, however, clopidogrel produced just an 8% reduction in the composite outcome (0.92, 0.87 to 0.98). Two studies investigated prasugrel plus aspirin compared with clopidogrel plus aspirin, and one study investigated ticagrelor plus aspirin compared with clopidogrel plus aspirin. In smokers, the relative risk was 0.71 (0.61 to 0.82) for prasugrel compared with clopidogrel and 0.83 (0.68 to 1.00) for ticagrelor compared with clopidogrel. Corresponding relative risks were 0.92 (0.83 to 1.01) and 0.89 (0.79 to 1.00) among nonsmokers.

Conclusions In randomized clinical trials of antiplatelet drugs, the reported clinical benefit of clopidogrel in reducing cardiovascular death, myocardial infarction, and stroke was seen primarily in smokers, with little benefit in nonsmokers.

Effect of smoking on comparative efficacy of antiplatelet agents, figure 2

同じ British medical journalで、2012年11月5日に新規経口抗凝固薬 (new oral anticoagulant drug: NOAC) の比較に関する論文が載っています。既に数種類の薬剤が使用可能なので、どの NOACを使うかといったときにたまに参考にしています。論文が見つかりにくいときがあるので、備忘録としてリンクを貼っておきます。